Giriş

Üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) çocuk hastalarda sık görülen bakteriyel enfeksiyonlar arasında yer almaktadır. Bu enfeksiyon ilk bir yaş hariç kız çocuklarında daha sık görülmektedir (1,2). Özellikle ilk altı yaşta kızların %5’inin ve erkeklerin ise %2’sinin en az bir ÜSE geçirdiği tahmin edilmektedir (3).

Çocuk yaş grubunda ÜSE klinik görünümü oldukça değişkendir. Bu enfeksiyon genellikle ateş, dizüri ve yan ağrısı şeklinde kendini göstermektedir. Diğer yandan semptomlar özellikle küçük yaşlarda sadece ateş veya ateşe eşlik eden karın ağrısı şeklinde nonspesifik olabilmektedir (4). ÜSE sonrası sepsis, renal apse ve akut böbrek hasarı gibi kısa dönem komplikasyonlar gelişebilmektedir. Ayrıca uzun dönem komplikasyonlar arasında tekrarlayan enfeksiyon, renal skar, hipertansiyon, bozulmuş böbrek fonksiyonu ve böbrek yetmezliği yer almaktadır (5).

Hızlı tanı ve etkili antimikrobiyal tedavi ÜSE komplikasyonlarının önlenmesi açısından çok önemlidir. İdrar kültüründe etken mikroorganizmanın izole edilmesi, hala en geçerli yöntem olarak kabul edilmektedir. Kültür için idrar örneği alındıktan hemen sonra ampirik antibiyotik tedavisine başlanması önerilmektedir (6,7).

Escherichia coli çocuk hastalarda en sık ÜSE etkeni olarak bilinmektedir. Klebsiella spp. ve Proteus spp. cinsi gram negatif bakteriler de daha az yaygın üropatojenler olarak bildirilmektedir (4). Gram negatif bakteriler için artmış antimikrobiyal direnç oranları endişe verici ve ÜSE ampirik tedavisi için kısıtlayıcı özellik taşımaktadır (6,8). Farklı merkezler için bölgesel direnç verilerinin bilinmesi ve düzenli olarak takip edilmesi ampirik tedavinin yönlendirilmesi açısından akılcı bir yaklaşım olacaktır (9).

Bu çalışmada merkezimizdeki çocuk hastalara ait idrar kültürlerinde üreme gösteren bakteri dağılımlarının ve antimikrobiyal direnç durumunun araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya Ocak 2017-Aralık 2022 tarihleri arasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniklerine başvuran ve/veya servislerinde yatarak takip edilen hastalara ait idrar kültürü sonuçları dâhil edilmiştir. Hastane otomasyon sistemi, hasta dosyaları ve laboratuvar bilgi yönetim sistemi geriye dönük olarak taranmıştır. Tekrarlayan ÜSE öyküsü ve bilinen üriner sistem anomalisi olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Orta akım veya idrar torbasına toplanan temiz idrar örnekleri, kanlı ve Eosin Methylen-Blue (EMB) agar besiyerlerine 10 µl özeler aracılığı ile ekilerek, etüvde 37 °C’de 24-48 saat süreyle inkübe edilmiştir. 100.000 (10⁵)’den fazla koloni (cfu/mL) ve tek mikroorganizma üremesi olan kültür plakları anlamlı üreme olarak değerlendirilmiştir. Aynı hastaya ait tekrarlayan idrar kültürü pozitiflikleri ve birden çok mikroorganizma üremesi olan kültürler çalışma dışı bırakılmıştır.

İnkübasyon işlemi sonucu izole edilen etkenler, matriks aracılı lazer desorpsiyon/iyonizasyon-uçuş zamanlı kütle spektrometresi (MALDI-TOF MS) temelli MALDI Biotyper Microflex LT (Bruker Daltonics, Almanya) cihazı ile tanımlanmış ve BD Phoenix 100 (Becton Dickinson, ABD) cihazında antimikrobiyal duyarlılık incelemesine alınmıştır. Antimikrobiyal duyarlılık değerlendirmesi ilgili dönemdeki The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) rehberi önerileri doğrultusunda gerçekleştirilmiştir (10).

İstatistiksel Analiz

Çalışmada elde edilen verilerin değerlendirilmesinde SPSS 22.0 programı (IBM Corp., ABD) kullanılmıştır. Sayısal değişkenler frekans (yüzdeler) olarak verilmiştir. Verilerin değerlendirmesinde uygunluğa göre Ki-kare, çok gözlü Ki-kare ve Fisher kesin Ki-kare testleri kullanılmış ve p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Araştırmanın her aşaması etik ilkelere uygun olarak yürütülmüş olup çalışma için uygulamaya geçmeden önce Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 17.05.2023 tarihli ve 2023-05/01 karar numaralı onay alınmıştır.

Bulgular

Bu çalışmada 889’u (%69.1) kız ve 398’i erkek (%30.9) toplam 1287 çocuk hastaya ait idrar kültüründe anlamlı üreme olmuştur. Çalışmaya dâhil edilen hastalar 0-17 yaş aralığında olup, 1-6 yaş aralığındaki çocuklar (%37.6) diğer yaşlara göre daha sık ÜSE tanısı almıştır. Çalışmamızda ilk bir yaşta erkeklerde, sonrasında ise kız çocuklarında daha sık ÜSE geçirme öyküsü tespit edilmiştir (Tablo 1).

Çocuk yaş grubunda en sık ÜSE etkeni olarak E. coli (%56.6) tespit edilmiştir. Çalışmamızda kız ve erkek çocuklarında ilk sırada tespit edilen etken E. coli’dir. Ayrıca K. pneumoniae, P. mirabilis ve K. oxytoca bakterilerinin görülme sıklığı erkek çocuklarında daha yüksek bulunmuştur (p< 0.05) (Tablo 2). Benzer şekilde, gram pozitif bir bakteri olan Enterococcus faecalis de erkek hastalara ait idrar örneklerinde daha sık izole edilmiştir (p< 0.05) (Tablo 2).

ÜSE etkeni olarak sık izole edilen gram negatif bakterilerin antimikrobiyal direnç düzeyleri Tablo 3’de verilmiştir. Çalışmamızda en sık ÜSE etkeni olarak saptanan E. coli izolatlarında amikasin (%0.6), fosfomisin (%1.0), nitrofurantoin (%1.4), ertapenem (%2.4), imipenem (%0.7) ve meropenem (%0.9) antibiyotiklerine karşı oldukça düşük düzeyde direnç tespit edilmiştir. İkinci sıklıkta ÜSE etkeni olan K. pneumoniae izolatları için ise amikasine (%0.0), imipeneme (%1.2) ve meropeneme (%1.2) karşı direnç düşüktür. Fosfomisine direnç K. pneumoniae izolatlarında %12.8, P. mirabilis izolatlarında %5.6 ve K. oxytoca izolatlarında ise %2.2 bulunmuştur (Tablo 3).

Tartışma

ÜSE çocuk yaş grubunda sık görülen bakteriyel enfeksiyonlardan biridir. ÜSE sonrası sepsis, renal apse ve akut böbrek hasarı gibi kısa dönem komplikasyonları ve tekrarlayan ÜSE, renal skar, hipertansiyon, bozulmuş böbrek fonksiyonu ve böbrek yetmezliği gibi uzun dönem komplikasyonları gelişebilmektedir. Enfeksiyonun kontrol altına alınması ve özellikle uzun dönem komplikasyonların önlenmesi için antimikrobiyal tedaviye hızla başlanması önemlidir (5). Ampirik tedavinin yerel direnç verileri ve dirençli bakteriyel enfeksiyon riski göz önüne alınarak ayarlanması, altın standart tanı yöntemi olan idrar kültürü sonuçlarına göre tedaviye devam edilmesi önerilmektedir (5,9).

Çalışmamızda ÜSE sıklığının ilk bir yaşta erkek bebeklerde, sonrasında ise kız çocuklarında daha fazla olduğu tespit edilmiştir (p< 0.0001). Bu durum Lu ve ark.’nın (11) çalışmasının aksine literatürle uyumlu görülmektedir (1,2).

Lu ve ark. (11) yakın zamanda Çin’de yaptıkları bir çalışmada ÜSE tanısı alan çocuk hastalar arasında erkeklerin çoğunlukta (%51.7) olduğunu ve farklı yaş gruplarında cinsiyetler arasında fark tespit edilmediğini bildirmişlerdir. Araştırıcılar bu duruma erkek çocukların kızlara göre üriner malformasyonlardan daha fazla etkilenmesi ve çalışmaya dahil edilen erkek çocukların sadece %11’inin sünnetli olması gibi nedenlerin yol açmış olabileceğini ifade etmiştir (11).

E. coli, çocuk hastalar için demografik özelliklerden bağımsız olarak her yaşta en sık ÜSE etkeni olarak bilinmektedir (6). Dejonckheere ve ark. (12) çalışmasında erkeklere kıyasla kız çocuklarında ÜSE etkeni olarak daha yaygın E. coli izole edildiğini bildirmiştir. Literatürle uyumlu olarak çalışmamızda en sık ÜSE etkeni olarak E. coli (%56.6) tespit edilmiştir. Dejonckheere ve ark. (12) çalışmasına benzer olarak bizim çalışmamızda da E. coli görülme sıklığı kız çocuklarında daha fazla bulunmuştur.

Yapılan çalışmalarda E. coli dışındaki ÜSE etkenlerinin çocuklarda görülme sıklığı ve dağılımı yaş aralıkları ve cinsiyetler için farklılık gösterebilmektedir (13-16). Çalışmamızda K. pneumoniae, P. mirabilis, K. oxytoca ve E. faecalis gibi diğer ÜSE etkenlerinin görülme sıklığı erkek çocuklarda daha yüksek bulunmuştur.

Daniel ve ark.’nın (15) yaptığı çalışmada Klebsiella spp., P. mirabilis ve Enterococcus spp. görülme sıklığının ÜSE için tanımlanan risk faktörlerine sahip çocuklarda diğer çocuklara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

Çalışmamızda E. coli izolatlarında amoksisilin-klavulanat (%38.4), trimetoprim-sulfametoksazol (%33.5) ve sefalosporinler (%20.8-36.7) için yüksek direnç oranları tespit edilmiştir. Yakın zamanlı çalışmalarda benzer sonuçlar elde edilmiştir (2,17,18). Trayer ve ark. (19) yaptığı çalışmada yüksek amoksisilin-klavulanat direncinin (%52) artmış tekrarlayan ÜSE riski ve uzamış hastanede kalış süresi ile ilişkili bulunduğunu bildirmiştir.

Çalışmamızda ikinci sıklıkta ÜSE etkeni olarak belirlenen K. pneumoniae izolatlarında da amoksisilin-klavulanat (%53.2), trimetoprim-sulfametoksazol (%36) ve sefalosporinler (%37.5-57.6) için yüksek direnç düzeyleri saptanmıştır. Bu sebeple çocuklarda ÜSE tedavisinde önemli birer seçenek olarak bilinen amoksisilin-klavulanat, trimetoprim-sulfametoksazol ve sefiksim antibiyotiklerinin ampirik kullanımında klinisyenlerin daha dikkatli olması gerektiği düşünülmektedir.

Çocuklarda oral fosfomisin kullanımının etkinliği hakkında bilgiler sınırlıdır (20). Purcell ve ark. (21) 2023 yılında yaptıkları çalışmada fosfomisin antibiyotiğinin çocuklarda iyi tolere edildiğini ve ÜSE tedavisinde olumlu sonuçlar ile ilişkili bulunduğunu bildirmiştir. Çalışmamızda tespit edilen düşük direnç oranları göz önüne alındığında, oral fosfomisin kullanımı önemli bir ampirik tedavi seçeneği olabilir.

Çalışmamızda oral tedavi seçenekleri arasında yer alan nitrofurantoin antibiyotiğine karşı E. coli izolatlarında %1.4 direnç düzeyi tespit edilmiştir. Benzer şekilde, yakın zamanda yapılan çalışmalarda E. coli izolatlarında nitrofurantoin antibiyotiğine karşı düşük direnç düzeyleri bildirilmektedir (14,22). Ancak nitrofurantoin antibiyotiğinin alt üriner sistem enfeksiyonları için endike olduğu, böbrek parankimini etkilediği ve piyelonefrit ya da ürosepsis durumlarında yetersiz kalabileceği akılda tutulmalıdır (23).

Vazouras ve ark. (24) yaptıkları çalışmada çocuklarda ÜSE etkeni olarak saptanan E. coli izolatlarında amikasine karşı %0.9 ve gentamisine karşı ise %5.9 direnç düzeyi bildirmiştir. Demir ve ark.’nın (25) Şanlıurfa ilinde yaptığı çalışmada amikasine ve gentamisine karşı E. coli izolatlarında %3.4 ve %23.8; Klebsiella spp. izolatlarında %17.7 ve %30.6 ve Proteus spp. izolatlarında ise %2.2 ve %22 oranında direnç tespit edildiği bildirilmiştir. Araştırıcılar ampirik ÜSE tedavisinde parenteral amikasin kullanımının çalışmış oldukları bölge için uygun bir tercih olduğunu ifade etmiştir (25).

Çalışmamızda amikasine karşı oldukça düşük direnç düzeyleri (%0-2.2) saptanmıştır. Gentamisine karşı ise daha yüksek direnç düzeyleri (E. coli izolatlarında %10.3, K. pneumoniae izolatlarında %27.9 ve P. mirabilis izolatlarında %56) tespit edilmiştir. Ampirik ÜSE tedavisi için parenteral amikasin kullanımı gerektiğinde iyi bir alternatif olarak düşünülebilir. Diğer yandan gentamisin kullanımı öncesi direnç durumunun antimikrobiyal duyarlılık testleri ile belirlenmesi doğru bir yaklaşım olacaktır.

Ülkemizde yapılan çalışmalarda çocuklarda ÜSE etkeni E. coli izolatları için %0.1-2.5 ve diğer gram negatif bakteriler içinse %3-36 düzeyinde karbapenem direnci bildirilmektedir (14,22,25). Çalışmamızda gram negatif bakteriler için ertapeneme (%1.1-14), imipeneme (%0-1.2) ve meropeneme (%0-4.4) karşı düşük direnç düzeyleri tespit edilmiştir. Bu durumda parenteral karbapenem kullanımı etkin bir ampirik tedavi seçeneği olarak düşünülmüştür. Bununla birlikte ÜSE olgularında idrar kültüründe üretilen izolatların antimikrobiyal duyarlılık testleri ile karbapenemlere direnç gelişimi riski açısından yakından takip edilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Tekrarlayan ÜSE öyküsü ve bilinen üriner sistem anomalisi olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bununla birlikte çalışmada kabızlık, mesane disfonksiyonu, immünosüpresif ilaç kullanımı, ürolitiazis ve Diabetes Mellitus gibi diğer risk faktörlerinin varlığı araştırılmamıştır. Çalışma retrospektif özellik gösterdiğinden ÜSE etkenlerinde GSBL (genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz) varlığı yada karbapenemaz üretimi fenotipik veya genotipik olarak araştırılmamıştır.

Sonuç

Çalışmamızda en sık ÜSE etkeni olarak E. coli (% 56.6) tespit edilmiştir. K. pneumoniae, K. oxytoca ve P. mirabilis gibi gram negatif basillerin görülme sıklığı erkeklerde daha yüksek bulunmuştur (p<0.05). Ayrıca bu çalışmada ampirik ÜSE tedavisinde önemli birer alternatif olan amikasin, fosfomisin, nitrofurantoin ve karbapenem grubu antibiyotikler için düşük direnç düzeyleri tespit edilmiştir. Diğer yandan tespit edilen yüksek direnç düzeyleri nedeniyle amoksisilin-klavulanat, trimetoprim-sulfametoksazol ve sefiksim oral antibiyotiklerin ampirik kullanımında daha dikkatli olunması gerektiği ve bu antibiyotikler tercih edilecekse antibiyogram sonuçlarının beklenmesinin uygun bir yaklaşım olduğu düşünülmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Araştırmanın her aşaması etik ilkelere uygun olarak yürütülmüş olup çalışma için uygulamaya geçmeden önce Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 17.05.2023 tarihli ve 2023-05/01 karar numaralı onay alınmıştır.

Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması olmadığını bildirmiştir.

Finansal Destek: Yazarlar finansal destek almadıklarını bildirmiştir.