Giris

Inaktive poliovirüs asisi (IPV) ve oral poliovirüs asisi (OPV) çocuk felcini tüm dünyadan eradike etmek için en etkili yöntemlerdir. IPV daha yüksek serum IgG antikor titresi ortaya çikarir ancak OPV’de orofarenks ve gastrointestinal sistemde daha yüksek mukozal IgA yaniti olusturarak bu bölgelerde sokak tipi poliovirüsün çogalmasini sinirlar. OPV alanlarda sokak tipi poliovirüsün diskida yayilimi sinirlidir. IPV’nin immünojenitesi maternal antikor varligindan etkilenmez ve IPV’nin yan etkisi yoktur. Canli asi insanda bagirsaklarda çogalirken tekrar nörovirülans kazanip asilananlarda veya onlarin temaslarinda asiya bagli paralitik poliovirüs hastaligina sebep olabilir. Asilananlar için risk 1/1.6 milyon dozdur (1-3). Ülkemizde tüm çocuklara 2. ay, 4. ay, 6. ay ve 18. ayda dört doz IPV ve 6. ay,18.ay ve 4-6 yasta 3 doz OPV uygulanmasi önerilmektedir. IPV, asilanmis kisilerde bireysel koruma saglar. IPV’nin virüsün atilimi üzerindeki etkisi OPV’ye göre daha düsüktür ancak dikkate deger bir nokta degildir (4). IPV’nin tolerabilitesi mükemmeldir (5). Inaktif asi olmasi nedeniyle, asi içerisindeki poliovirüs susunun, vahsi poliovirüs tipine dönüsme riski mevcut degildir ve bu nedenle, asiya bagli paralitik poliomiyelit (VAPP) veya asi kaynakli poliovirüs (VDPV) riski de bulunmamaktadir. IPV siklikla kombine asilar içerisinde bulunmaktadir. Bu durumda IPV’nin dahil edilmesi ek maliyete neden olmamaktadir. Ikibin yilindan beri görülen VDPV’ye bagli epidemiler, OPV ile asilamaya devam edilmesinin, poliomyelitin tam eradikasyonunu tehlikeye sokacagini göstermektedir. OPV’den kaynaklanan bu virüsler (asi kaynakli virüsler), humoral immün yetmezligi olan hastalar tarafindan yillarca vücut disina atilabilecektir (iVDPV) (5). Asi yan etkisi, asi uygulanan bir kiside, asi sonrasi ortaya çikan asiya bagli oldugu düsünülen herhangi bir istenmeyen tibbi olaydir. Asi yan etki izleme sisteminin temel amaci; asilama hizmetinin kalitesini daha da iyilestirmek ve asilamanin kabul edilebilirligini arttirmaktir. Asi yan etkilerinin sürekli olarak izlenmesi olumsuz olaylarin ve potansiyel asi risklerin tanimlanmasi yolu asilarin genel olarak kabul edilmesi için önemli bir kaynak olusturur. Asi yan etki sürekli izlem sisteminde tanimlanan potansiyel riskler asi yan etkilerinin nedenlerinin bilimsel degerlendirilmesini saglar (6-8). Bu iliski literatürde rotavirüs asilamasindan sonra meydana gelen invajinasyon çalismalari ile gösterilmistir (8). Ülkemizde bebek ve çocukluk yas grubunda asilarin yan etkisi konusunda yapilmis yeterli çalisma yoktur. Bu nedenle, ülkemizde ilk olarak bu çalismada bebek ve çocukluk döneminde yapilan OPV ve IPV asilarinin yan etkilerinin görülme sikligi ve yan etkilerin hangi aylarda görüldügünün analizinin yapilmasi da hedeflenmistir. Bu çalismada, Dokuz Eylül Üniversitesi Tip Fakültesi Hastanesinde 2003 ile 2008 yillari arasinda yapilmis olan OPV ve IPV asilarinin yan etkilerinin degerlendirilmesi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntem

Çalismaya Dokuz Eylül Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali Saglam Çocuk ve Yenidogan polikliniklerine basvuran ve asi yapilan 1634 bebek cinsiyet farki gözetmeksizin çalismaya alindi. Asi temel saglik hizmeti oldugu için arastirmaya alinmama kriteri kullanilmadi. Çalismaya dâhil edilme açisindan herhangi bir ön kosul düzenlenmedi. Bununla birlikte; daha önceden bilinen birincil ve ikincil bagisiklik eksikligi (hematolojik ve onkolojik hastaliklar nedeniyle hastanemizde izlenmekte olan hastalar) olan bireyler çalisma disi tutuldu. Çalisma için Dokuz Eylül Üniversitesi Tip Fakültesi Hastanesi Etik Kurulundan onay alindi. Asi yapilmasi için basvuran tüm bebek ve çocuklarin kayitlari daha önceden düzenlenen “Sosyal Pediatri ve Yenidogan Asi Izlem Defteri”ndeki kayitlarindan geriye yönelik olarak incelendi. Deftere, hasta protokol numarasi, hastanin adi soyadi, dogum tarihi, anne ve baba adi, iletisim bilgileri, izleyen doktor ve asi yapan hemsirenin adi kaydedildi. Ayrica, çocugun dogum agirligi, dogum boyu, dogustan bir hastaligi olup olmadigi, bebegin takip tarihleri, takiplerde boy, kilo ve bas çevresi degisimleri, beslenme durumunu da içeren sosyo-demografik durum bilgileri ve öykü degiskenleri kaydedildi. Yapilan her asi için ayri ayri asinin adi, lot numarasi, asi yapilma tarihi, asinin kaçinci asi oldugu bilgileri kaydedilip, asinin ates, konvülsiyon, paralitik poliomiyelit, huzursuzluk gibi sistemik yan etkileri kaydedildi. Asi yan etkileri konusunda poliklinik hemsiresi bilgilendirilip, tüm ailelere asi yapilmadan önce asilar konusunda genel bilgi ve asilarin yan etkilerini içeren bilgilendirme yapildi. Tüm hastalardan asi yan etkileri poliklinik hemsiresine bildirmeleri istendi. Ilk 5 gün içinde yan etki bildirmeyen ailelere telefon ile ulasilip yan etkiler sorgulandi. Bu süre içinde iletisim saglanamayan bireyler yan etkiler açisindan sonraki kontrollerde sorgulanip kayitlari tamamlandi. Asi kayit defterinden elde edilen veriler derlenip; asi yan etki verileri SPSS 14.0 paket programina kaydedildi. Asi yan etkileri, sistemik yan etkiler (huzursuzluk, ishal, döküntü, akut paralitik poliomiyelit ve konvülsiyon gibi) ve ates yan etkisi (39oC üzeri, 38o-39oC arasi ve 38oC alti) olarak kaydedildi. Sistemik yan etkilerden olan “ates” yan etki sikligi diger yan etkilerle karsilastirildiginda daha sik olarak görüldügünden ayri bir alt grup olarak analiz edildi. Verilerin istatistiksel çözümlemesinde SPSS 14.0 (Statistical Package for Social Sciences for Windows Version 14.0) paket programi ve Epi-Info programi kullanildi. Yapilan asilar ve yan etkiler arasindaki iliski ki-kare analizi ve gerektigi durumlarda Fisher’in kesin ki-kare testi ile degerlendirildi. Çalismada p<0,05 olmasi anlamli kabul edildi. Asi yapilan aya göre yan etki sikliginin degisip degismedigi çok gözlü düzenlerde ki-kare analiziyle degerlendirildi.

Bulgular

Çalismamizda 2. ayda 1276, 4. ayda 1287, 6. ayda 738 ve 18. ayda 160 olmak üzere toplam 3461 doz IPV asisi uygulanmistir. Ayni zamanda 2. ayda 103, 4. ayda 81, 6. ayda 518 ve 18. ayda 584 olmak üzere toplam 1286 doz OPV asisi uygulanmistir. IPV asisi uygulanan çocuklarda %1,12 oraninda olan sistemik yan etkiler OPV uygulananlarda %2,33 saptandi (5) (Tablo 1). IPV ve OPV asisi uygulamalari arasinda ates yüksekligi yan etkisi görülmesi açisindan da anlamli fark saptandi (2,3,4,5) (Tablo 1). IPV asisinin 2. ayda %1,8, 4. ayda %0,77, 6. ayda %0,67 ve 18. ayda %0,62 oranlarinda sistemik yan etkisi saptanmis olup aylara göre dagilim açisindan anlamli fark tespit edilmistir (5) (Tablo 2). OPV asisinin ise 2. ayda %15, 4. ayda %11,11, 6. ayda %0,77 ve 18. ayda %0,17 oranlarinda sistemik yan etkisi gözlenmis ve aylar arasinda sistemik yan etkiler açisindan anlamli fark saptanmistir (1) (Tablo 2). IPV asisinin uygulanmasini takiben yan etki olarak 2. ayda %1,64, 4. ayda %3,81, 6. ayda %3,52 ve 18. ayda %0,62 ates yüksekligi yan etkisi saptanmistir ve 4. ve 6. aylarda görülen oranlar istatistiksel olarak daha yüksek bulunmustur (5) (Tablo 2). OPV asisinin yapilmasindan sonra ise 2. ayda %27,1, 4. ayda %24,6, 6. ayda %2,7 ve 18.ayda %1,02 oraninda ates yüksekligi saptanmis olup sistemik yan etkiler aylar arasinda anlamli farklilik göstermistir (1) (Tablo 2). “Huzursuzluk” tüm aylarda IPV ve OPV asilarinin en sik görülen sistemik yan etkisi olarak saptandi. IPV asisi uygulanan çocuklarda %0,8 oraninda olan “huzursuzluk” yan etkisi OPV uygulananlarda %1,9’du (5) (Tablo 3). Ikinci ve 4. aylardaki “huzursuzluk” yan etkisi orani IPV’ye göre OPV asisinin yapilmasindan sonra istatistiksel olarak daha yüksek bulunmustur (5) (Tablo 3). IPV asisi uygulanan çocuklarda %0,2 oraninda olan “döküntü” yan etkisi OPV uygulananlarda %0,15 olarak bulundu (5) (Tablo 3). IPV asisi uygulan çocuklarda %0,05 oraninda olan “ishal” yan etkisi OPV uygulananlarda %0,23’tü (5) (Tablo 3). IPV ve OPV asilarinin uygulandigi çocuklarda akut paralitik poliomiyelit ve kovülsiyon yan etkilerine rastlanmadi. IPV asisinin %0,08 ve OPV asisinin %0,4 oraninda >39º C ates yüksekligi yan etkisi saptandi (5) (Tablo 3). IPV asisinin %1,32 ve OPV asisinin %2 oraninda 38-39º C ates yüksekligi yan etkisine neden oldugu görüldü (5) (Tablo 3). IPV asisinin %1,38 ve OPV asisinin %2,7 oraninda 37-38 ºC ates yüksekligi yan etkisi saptandi (5) (Tablo 3). OPV asisinin 2. ayda %3,8, 4. ayda %1,2, 6. ayda %0,19 ve 18. ayda %0 oranlarinda >39º C ates yüksekligi yan etkisi saptanmis ve aylara göre dagilim arasinda anlamli fark tespit edilmistir (5) (Tablo 3). IPV asisinin 2. ayda %0,7, 4. ayda %1,8, 6. ayda %1,6 ve 18. ayda %0 oranlarinda 38-39ºC ates yüksekligi yan etkisi saptanmis ve aylara göre dagilim arasinda anlamli fark tespit edilmemistir (5) (Tablo 3). OPV asisinin 2. ayda %9,7, 4. ayda %11,1, 6. ayda %1,1 ve 18. ayda %0,3 oranlarinda 38-39º C ates yüksekligi yan etkisi saptanmis ve aylara göre dagilim arasinda anlamli fark tespit edilmistir (5) (Tablo 3). IPV asisinin 2. ayda %0,8, 4. ayda %1,7, 6. ayda %1,8 ve 18. ayda %0,6 oranlarinda 37-38º C ates yüksekligi yan etkisi saptanmis ve aylara göre dagilim arasinda anlamli fark tespit edilmemistir (5) (Tablo 3). Son olarak, OPV asisinin 2. ayda %13,5, 4. ayda %12,3, 6. ayda %1,3 ve 18. ayda %0,6 oranlarinda 37-38º C ates yüksekligi yan etkisi saptanmis ve aylara göre dagilim arasinda anlamli fark tespit edilmistir (5) (Tablo 3).

Tartisma

Asiya bagli paralitik poliomiyelit (VAPP) disinda hemen hemen ciddi yan etkisi olmayan OPV ve IPV asisi çok güvenli bir asi olarak bilinmektedir. OPV ve IPV asilarinin ates yüksekligi, ishal, döküntü, kusma, konvülsiyon yan etkileri yüksek oranda görülmedigi için önemsenmemektedir ve bu nedenle de bu yan etkilerin asilama politikasini etkilemedigi düsünülmektedir. Japonya’da Saglik Bakanliginin asi yan etkilerini degerlendirdigi yillik raporunda; 8000 çocuk, çocuk felci asilamasindan sonra 1 ay izlenmis ve asidan sonraki 1-3 gün arasinda ishal yan etkisi %10 olarak, diger yan etkiler ise düsük oranlarda rapor edilmistir (9,10). Bizim çalismamizda ishal yan etkisi daha düsük oranlarda görülmüstür. Bununla birlikte çalismamizda, huzursuzluk en sik saptanan sistemik yan etkiydi. Bizim çalismamizda saptanan ates yüksekligi yan etkisi Japonya çalismasinda saptanan ates yüksekligi vakalarindan anlamli derecede fazla bulundu. Wattigney ve arkadaslarinin OPV ve IPV asilarinin yan etkilerini degerlendirdikleri bir çalismada; 1-3 aylik ve 4-6 aylik bebeklerde yan etkilerin dagilimlari benzer bulunmustur (3). Bu çalismada IPV uygulanmasindan sonra rapor edilen yan etkiler OPV ile benzer veya daha az oranda bulunmustur. Sözü edilen çalismada OPV uygulanmasindan sonra daha fazla oranda ates yüksekligi ve huzursuzluk yan etkisi saptanmistir. Bizim çalismamizda OPV uygulanmasindan sonra olusan sistemik ve ates reaksiyonlari IPV’ye göre anlamli derecede yüksektir. Sugawara ve arkadaslari iki doz OPV asisi olan 3579 çocuk ile 1215 saglikli çocuktan olusan kontrol grubunu karsilastirdiklari çalismalarinda ates yüksekligi, konvülsiyon ve kusma insidansi açisindan istatistiksel fark saptamazken, OPV asi grubunun saglikli kontrol grubundan anlamli oranda daha yüksek ishal yan etkisine sahip olduklarini ortaya koymuslardir (11). VAPP olgulari akut flask paralizi ile basvurur. Akut flask paralizi azalmis tonusa sahip ekstremitenin ani baslangiçli güçsüzlügü veya paralizisi olarak tanimlanmaktadir (12). VAPP’in olusum mekanizmasi virüsün atenüe formdan virülan forma dönüsümü olduguna inanilmaktadir, diger taraftan immün yetersizligi olan çocuklarda olusan paralitik hastaliklara VAPP nadiren neden olur (13). Amerika’da 1990 ve 1999 yillari arasinda 61 paralitik poliomiyelit vakasi rapor edilmis olup bu vakalarin 59 tanesi asiya baglidir (14). VAPP dagitilan her 2,9 milyon doz OPV asisinin bir tanesinde görülmüstür. Yine, 1997-1999 geçis politikasi sirasinda 13 vaka saptanmistir ve bu vakalarin tümü OPV asisi ile iliskilidir. Herhangi bir VAPP IPV-OPV taslagi sirasinda olusmamistir (14). Çalismamizda 1286 doz OPV asisinda asiya bagli paralitik poliomiyelit olgusuna rastlanmamistir. Wattigney ve arkadaslarinin yaptigi çalismada IPV ve OPV uygulamasindan sonra en sik ortaya çikan ölümcül yan etkinin ani bebek ölümü sendromu oldugu gösterilmistir (3). Söz konusu çalismada ani bebek ölümü sendromunun IPV uygulamasinda OPV’ye göre daha sik görülmesinin nedeni ani bebek ölümü sendromu için yüksek riskli olan ikinci ve dördüncü aylarda IPV uygulanmasinin OPV’ye göre daha fazla sayida olmasina baglanmistir. Bizim çalismamizda IPV ve OPV uygulanan vakalarda ani bebek ölümü sendromu saptanmadi. Wattigney ve arkadaslarinin yaptigi çalismada IPV uygulamasindan sonra VAPP saptanmazken, OPV uygulamasindan sonra 5 VAPP olgusu saptanmistir (3). Çalismamizda döküntü OPV uygulanmasindan sonra IPV’ye göre daha sik bulunmustur. Çalismamizda OPV ve IPV genellikle Difteri-Tetanoz-Bogmaca veya Difteri-Tetanoz-Aselüler Bogmaca asisi ile birlikte uygulanmistir. Kombine asi uygulamalari 1-6 aylik bebeklerde ortaya çikan döküntü yan etkisini açiklamaktadir. Japonya’da yapilan çalismalar alerjik reaksiyonlarin nedenini Difteri-Tetanoz-Aselüler Bogmaca asisi içerisinde bulunan jelâtin maddesine baglamaktadir (15,16). Ayrica IPV uygulanmasindan sonra olusan döküntünün nedeni içerisinde bulunan streptomisin ve neomisin antibiyotiklerine karsi gelisen hipersensitivite reaksiyonu olabilir. Asi üretimindeki, teknolojik ve bilimsel gelismeler yeni asilari koruyucu hekimligin kullanimina sunarken, öte yandan enjeksiyonlarin sayisinin artmasina neden olmaktadir. “Kombine asi=birlestirilmis asi uygulamasi” terimi birden çok hastaliga ya da ayni hastaligi olusturan mikroorganizmalarin farkli alt tiplerine karsi gelistirilmis, ayni enjeksiyon ile verilebilen enjeksiyonda uygulanan asilar için kullanilir. Birlestirilmis asi uygulamalari ile bir taraftan toplam enjeksiyon sayisi azaltilirken; diger taraftan da asinin çocuk üzerinde yarattigi korku ve endise de azalmakta, asilamaya uyum artmakta, daha az enjektör kullanimi nedeniyle tasima ve depolama masraflari azalmakta ve asi kayitlarinin daha kolay tutulmasi saglanmaktadir. Birlestirilmis asi uygulamalarindan dolayi OPV ve IPV asilarinin yan etkileri izole olarak degerlendirilememektedir, bu nedenle birlestirilmis asi uygulamalari çalismamizi sinirlamaktadir. Kombine asi uygulamasi asi yan etkilerinin degerlendirilmesindeki en önemli zorluklardan biridir. Asi yan etkilerinin degerlendirilmesindeki diger bir zorluk bebeklerde olusan semptomlarin spesifik olmamasi nedeniyle tanida zorluga yol açmasidir. Asi yan etki sürveyansi, halkin bagisiklama programina olan güveninin korunmasi açisindan da önem tasimaktadir. Asi yan etki izleme sistemi, asilama hizlarinin, asinin kabul edilebilirliginin ve hizmet kalitesinin artirilmasi için bagisiklama programlarinin vazgeçilmez bir parçasidir. Bu sistemin temel amaci, meydana gelen istenmeyen olgulari düzenli olarak izlemek, analiz etmek ve yorumlamak suretiyle asilama programinin iyilestirilmesini saglamaktir. Bu nedenle bu çalisma bagisiklama programinin hizmet kalitesinin arttirilmasina katkida bulunacaktir. Çalismamizda asiya bagli paralitik poliomiyelit olgusuna rastlanmamis olup IPV’nin OPV’ye göre daha az yan etkiye sahip oldugu gösterilmistir. Ayni zamanda OPV asisinin ikinci ve dördüncü aylarda (ilk iki dozda) uygulanmasi sirasinda daha fazla yan etki ortaya çiktigi görülmüstür. Poliomyelitin endemik oldugu, sanitasyon önlemlerinin yeterli olmadigi ülkelerde, ülkemizde oldugu gibi ikinci ve dördüncü aylarda yalniz IPV uygulanip, daha sonraki aylarda IPV ile OPV birlikte kullanilabilir.