BCG asisi Paris’de Institut Pasteur’da Calmette ve Guerin tarafindan M. bovis susunun sigir safra mediumunda, 1908’de baslayip 231 kez pasajlanmasi ile atenüe hale getirilmesi sonucu gelistirilmistir. Laboratuar hayvanlarina injekte edildiginde virulan M. tuberculosis ile karsilasma halinde direncin arttigi gösterilmistir. 1921 yilinda ilk kez bir yenidogana uygulanmis ve o zamandan beri 4 milyardan fazla kisiye BCG asisi yapilmistir (1). BCG asisi yapilmasiyla, M. tuberculosis ile tehlikeli primer infeksiyonun yerini alacak Calmette ve Guerin basilinin yaptigi masum bir primer infeksiyon olusturulmasi amaçlanir (2). Sus varyasyonu ve standardizasyonda eksiklik, bagisiklama sonuçlarinin degerlendirilmesindeki temel sorunlari olusturmaktadir (3,4). BCG uzun yillardir Institut Pasteur’de seri pasajlarla elde edilmis ve tüm dünya üzerinde yüzlerce laboratuara dagitilmistir. Asilama teknikleri ve dozaj uygulamasi oldukça degiskendir. Intradermal uygulama en dogru tekniktir. Çoklu-delme (multiple-puncture) teknikleri kolay oldugundan popülerdir, ancak sonuçlar intradermal uygulamaya göre daha basarisiz bulunmustur. Orijinal yöntem olan agizdan asilama kötü sonuçlari nedeniyle terkedilmistir. BCG’nin günümüzde uygulanan gerçek dozu yaklasik 106 kültür edilebilir partiküldür. Hayvanlarda büyük dozlar küçük dozlara göre sonraki karsilasmada daha iyi sonuçlar verdiginden, uygun olan en yüksek doz kullanilmaktadir. Bununla birlikte istenmeyen yan etkilerin daha sik oldugu yenidoganlarda, lokal komplikasyonlari azaltmak amaciyla, daha büyük çocuklara yapilanin yari dozunda uygulama egilimi vardir (1).Intradermal BCG asisina bagli lokal reaksiyon asi yerinde papül gelisimidir, bu papül 6 haftada en büyük çapina (10-20 mm) ulasir. Bu sirada papül üzerinde küçük bir kabuk olusur ve kabugun kopmasiyla açiga çikan küçük bir ülser agzindan fazlaca miktarda püy akabilir. Ülser genellikle 10. haftada iyilesir. BCG asisi yapilmis eriskinlerin büyük kisminda küçük bir skar kalir. Bölgesel lenf nodlari genellikle büyür, agrisizdir; bazen kalsifikasyonla iyilesir. Nadiren sütçocuklarinda abselesebilir ve disariya açilabilir (1). BCG’ye bagli istenmeyen durumlar nadiren sorun olusturur (5). Progresif hastaliga bagli ölümler genellikle immün yetersizligi bilinen çocuklarda ve en çok 40 kadar olguda bildirilmistir (6-10). Atenüe susun virülan hale dönüstügü hiç bildirilmemistir. BCG asisinin yenidogan bagisiklamasi için rutin uygulandigi ülkelerde 5/100,000 yenidoganda osteomiyelit saptanmistir. Genellikle bebek 5-33 aylikken ortaya çikmaktadir; eklemin yakininda agrili bir sislik gelisir. Kemik harabiyeti genellikle sinirlidir ve konservatif tedaviye iyi yanit verir. Genel olarak denebilir ki BCG asisi kullanimda olan en güvenilir asilardan biridir. BCG asisinin rutin uygulandigi birçok ülkede, eriskin ve çocuklardaki HIV infeksiyonunun insidansi da yüksektir (11,12). HIV ile infekte kisilerde BCG asisina bagli lokal ve sistemik komplikasyonlarla ilgili bildiriler artmakta ise de gerçek sayilar henüz tam olarak bilinmemektedir (13-16). Olgularin çogunda BCG komplikasyonu asilamadan kisa süre sonra ortaya çikmistir, ancak AIDS’li bir erkekte BCG’ye bagli adenit inokülasyondan 30 yil sonra ortaya çikmistir (17). Önceden BCG asisi yapilan ve sonradan immünkompromize hale gelen hastalara rutin tedavi önerilmemektedir, izlem süresinde mikobakteri infeksiyonu semptom ve bulgulari ortaya çikarsa hekim önceki BCG asilamasini dikkate almalidir. BCG asisinin insanlardaki etkinligi birçok, büyük, iyi kontrollü çalismada degerlendirilmistir (Tablo 1) (18). Bu çalismalarin üçü BCG için mükemmel koruma, ikisi orta düzeyde ve ikisi az ya da hiç etkisiz oldugunu göstermislerdir. Baska bir çalisma az sayida da olsa, 1957’de Hyge tarafindan bildirilen “doganin deneyi” olmustur. Hyge bir kiz okulunda tüberküloz epidemisi gözlemlemisti. Baslangiçta 105 kiz PPD-negatif, 130’u PPD-pozitif ve 133’ü BCG ile asilanmis idi. Bu grupta total tüberküloz insidansi PPD-negatif olanlarda BCG asililara göre 23 kat daha fazla idi. Asi çalismalarindaki farkli sonuçlar bilim adamlari tarafindan bazi açiklamalari gündeme getirmistir. Bunlar:1) Kullanilan BCG asisinin özellikleri2) Diger mikobakterilerle infeksiyonlarin bagisikligi etkileyen olasi etkileri 3) Yüksek tüberküloz prevalansi olan yerlerdeki BCG asisinin daha etkin oldugu4) Çalismalar arasindaki yöntem farkliliklaridir.BCG etkinligi ile ilgili en yeni çalisma, çevre mikobakterileriyle bulasin sik oldugu, Güney Hindistan’da Chingleput bölgesindeki 1968’de baslayan Chingleput Çalismasidir. Her yastaki tüm insanlar plasebo veya iki BCG asisindan biri ile asilanmislar; üç grup içinde sadece eriskin-tip akciger tüberkülozu insidansi yani çocuklarda görülmeyen formu karsilastirilmistir. Yillar içinde üç grup arasinda insidans açisindan bir fark saptanamamistir. BCG asisi, DSÖ tarafindan Genisletilmis Bagisiklama Programi içinde tüm çocuklara önerilen asilardan biri olmasi nedeniyle (19), bu hayal kirici sonuç birçok DSÖ çalismasina da konu olmustur. Ingiltere’de yenidoganlarin asilanmasi ile ilgili baska bir arastirmada BCG ile çok iyi sonuçlar alinmistir (20). Harward Halk Sagligi Okulu’ndan bir grup, yaptiklari bir meta-analizde BCG ile ilgili tüm yayinlanmis verileri gözden geçirmislerdir (21). Pek çok yayinlamis çalisma, yöntem ve sonuçlarin bildiriminde ciddi eksiklikler nedeniyle analiz edilememistir. Incelenebilen tüm gözlem ve vaka-kontrol çalismalari arasinda, çesitli BCG preparatlari ile tüberküloz hastaligina karsi korunma ortalama %50 civarindadir. Koruyucu etki özellikle çocuklarda daha çok menenjit ve tüberküloza bagli ölümler içindir (22). Bununla birlikte, olgularin taniminda standardizasyon eksikligi ve net olmayan veriler nedeniyle sonuçlarin yorumlanmasi oldukça güçtür. BCG asisi birçok çocukta tüberküloz gelisimini engellemektedir, ancak etkisi oldukça degiskendir. M. tuberculosis ile infeksiyonu önleyememektedir. Koruyucu etkisi kisa sürelidir. Bebeklerin asilanmasi toplumdaki eriskinlerin hastaligi bulastirmasina büyük bir katki saglayamamaktadir. Bu bilgilerin isiginda BCG asisinin tüberküloz kontrolünde bir araç olmadigi anlasilmistir. ABD’de BCG asisinin rolü sinirlidir. ABD Halk Sagligi Merkezi’ne bagli Asilama Ugulamalari Için Öneri Komitesi ve Tüberküloz Eliminasyonu için Öneri Kurulusu, BCG kullanimini PPD-negatif bebek ve çocuklara sadece su durumlarda önermektedir: 1. Halen tedavisiz veya iyi tedavi edilmemis infekte akciger tüberkülozu olan eriskinlerle yakin ve uzun süreli temas halinde olan ve infeksiyon kaynagindan uzaklastirilmasi mümkün olmayan ve uzun süreli koruyucu tedavi alamayanlara. 2. INH ve RIF’e dirençli tüberkülozla infekte kisi(ler)le sürekli karsilasma (23).Bazi gözlemciler tüberkülozla ne sekilde olursa olsun karsilasma riski olanlarda BCG asisi yapilmasi taraftaridirlar (24-27). Tüberkülozu önlemede BCG asisinin yapilmasi için kontraendikasyonlar; konjenital immun yetersizlik, lösemi, lenfoma ve generalize malignite, kortikosteroidler, alkilleyici ajanlar, antimetabolitlerle tedavi, radyoterapi ve bilinen HIV infeksiyonu olarak sayilabilir. DSÖ, ABD’de, tüberküloz oranlari yüksek olan yerlerde yasayan asemptomatik HIV-infekte bebeklere BCG yapilmasini önermektedir (1). Ülkemizde 1981-1982 yillarinda yapilan prevalans çalismasinin verilerine göre BCG’in Türkiye’de bütün yas gruplarinda koruyuculugu %72.7 bulunmustur. 0-6 yas grubundaki koruyuculugu ise %85 olarak saptanmistir (28,29).Saglik Bakanligi çocuklarda, biri dogumdan iki ay sonra digeri ilkokul birinci sinifta olmak üzere iki kez BCG asisi yapilmasini kararlastirmistir. Dogumdan hemen sonra BCG asisi yapilabilir. Ancak teknik zorluklar, asi komplikasyonlarinin daha fazla görülmesi ve bagisiklik yanitinin iyi gelismemesi erken uygulamanin dezavantajlaridir (28,29,30).

Tüberküloza Karsi Korunmada Yeni Asilar

BCG asisi primer hastaliga karsi daha iyi koruma sagladigi halde reaktivasyon veya reinfeksiyon tipindeki hastaliklara karsi etkinligi zayiftir. BCG asisi HIV’li hastalarda da tüberkülozu önleyememektedir. Asinin herhangi bir populasyonda 15 yildan daha fazla koruma sagladiginin kaniti yoktur (31).Tablo 2’de görüldügü gibi BCG asisi ile ilgili negatif bulgular daha etkili, daha iyi standardize edilmis, uzun süreli aktivite gösteren ve daha az yan etkisi olan yeni asi çalismasini gündeme getirmistir (Tablo 3).Son 20 yilda moleküler tekniklerin ve immünolojinin ilerlemesi ile rekombinant mycobacteria subünit proteinleri ve DNA asilari ile ilgili yogun çalismalar yapilmaktadir. Bazi arastirmacilar ise BCG asisinin gelistirilmesi ile veya canli, atenüe M. tuberculosis asisi ile ilgili arastirmalar yürütmektedir (32-34).Aday asilarin bazilari hayvan modellerinde BCG kadar veya daha iyi aktivite göstermelerine karsin insanlardaki arastirmalar devam etmektedir. Asilarin koruyuculugunu belirleyen kanitlanmis veriler saptanamamistir (33,34). Yeni asilarin insanlardaki etkinliginin gösterilmesi için uzun zamana gereksinme oldugu düsünülmektedir.