Öz
Giriş
Trombositler pıhtı tıkacının oluştuğu hemostazın ilk fazında önemli rol oynayan hücrelerdir. Trombositlerin sayı veya fonksiyon bozuklukları kanamaya yol açabilir. Çocukluk çağında trombositopeni etiyolojisinden birçok durum sorumluyken en sık nedeni immun trombositopenilerdir. Çalışmanın amacı; trombositopeni gelişen çocuklarda, nedenleri araştırmak, tedavi ve takip stratejilerini değerlendirmek, tanıdaki ve tedavideki gecikmeleri azaltmak olarak belirlendi.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda Ocak 2010-Aralık 2015 tarih aralığında kliniğimize başvuran D69.3, D69.4, D69.5, D69.6 İCD kodlarından en az biri verilmiş olan 1500 hasta değerlendirildi. Dahil edilme kriterlerine uymayan hastalar çalışma dışında bırakılınca toplam 440 hasta ile trombositopeni formu dolduruldu.
Bulgular
Çalışmamızda yıllık trombositopeni insidansı 100 000 hastada 8,4 ve İTP insidansı 5,1 olarak bulundu. Hastaların %59’u erkek, %41’i kız cinsiyete sahipti ve ortalama yaşı 6,6±2,1 yıl olarak hesaplandı. En sık trombositopeni nedeni %62 ile immun trombositopeni (İTP) olarak bulundu. İTP hastalarının %49,2’sinde geçirilmiş üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü mevcuttu. Aşı öyküsü sorgulandığında; 40 hastada son 6 hafta içinde aşı yaptırma öyküsü mevcuttu. İTP hastalarının %10,5’inde ilaç kullanımına bağlı trombositopeni saptandı. Tüm hastaların %6,1’inin yenidoğan döneminde olduğu görüldü. İTP hastalarının %53,1’ine tedavi verildi. İntravenöz immunglobulin tedavisine yanıt süresi 36,8±1,2 saat ve steroid tedavisine yanıt süresi 63,2±1,2 saat olarak bulundu. İTP hastalarının %80,6’sında trombosit normale dönme süresi 0-3 ay arasındaydı. Kronikleşme görülen 36 hastanın 25’inin birincil İTP ve 11’inin ikincil İTP olduğu görüldü.
Sonuç
Çocukluk çağında trombositopeni nadir saptanan bir laboratuvar sonucudur. Trombositopeni saptanan hastalarda iyi bir öykü, özgeçmiş-soygeçmiş incelemesi; detaylı fizik muayene ile doğru laboratuvar testleri kullanılarak konjenital trombositopeni sendromları, lösemi, immun trombositopeniler, aplastik anemi gibi kemik iliği supresyonu yapan hastalıklar ya da altta yatan enfeksiyonlar, solid maligniteler saptanabilmektedir. Tedavide hastaların birçoğunda trombosit düzeyinin komplikasyon geliştirmeden ilk 3 ayda kendiliğinden normale dönmesi göz önünde bulundurularak uygun hastalarda “izle ve bekle” stratejisinin uygulanması önemlidir.
Giriş
Trombositler pıhtı tıkacının oluştuğu hemostazın ilk fazında önemli rol oynayan hücrelerdir. 100.000/mm3 altındaki değerler trombositopeni olarak kabul edilmektedir (1). Çocukluk çağında trombositopeni etiyolojisinden birçok durum sorumluyken en sık nedeni immun trombositopenilerdir (İTP) (1-2). Bu çalışmanın amacı; trombositopeni gelişen çocuklarda, nedenleri araştırmak, tedavi ve takip stratejilerini değerlendirmek, tanıdaki ve tedavideki gecikmeleri azaltmak olarak belirlendi.
Gereç ve Yöntem
Hasta Seçimi
Ocak 2010-Aralık 2015 tarih aralığında başvuran D69.3, D69.4, D69.5, D69. Altı İCD kodlarından en az biri verilmiş olan 1500 hasta değerlendirildi. 674 hastada trombositopeni olmaması nedeniyle çalışmaya alınmadı (hatalı tanı kodu). Trombositopeni saptanan 826 hastadan; 73 hastanın dosyasına ulaşılamamasından, 232 hasta aktif kemoterapi tedavisi almakta olduğundan ve 81 hasta malign olmayan kronik hematolojik hastalık nedenli takipli olduğu için çalışmadan çıkarıldı. Toplamda 440 hasta ile çalışma yapıldı. Birincil İTP hastalarından; üç hasta yatış gerektirdiği ve kliniğimizde yer olmaması dolayısıyla sevk edildiği, sekiz hasta takipten çıktığı için çalışmadan çıkarıldı. İkincil İTP hastalarından dört hasta takipten çıktığı için çalışmadan çıkarıldı. Geriye kalan 258 hastada İTP tanısı ile analiz tamamlandı.
Laboratuvar
Trombositopeni, 50-100.000/mm3 arası hafif, 20.000-49.900/mm3 arası orta, 10.000-19.900/mm3arası ağır ve 0-9.900/mm3 arası ciddi trombositopeni olarak değerlendirildi (3). Hastalarda lökosit ve hemoglobin değerleri “Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and Oncology 6th edition, 2016” referans değerlerine göre belirlendi (3). Hastalarda ortalama trombosit hacmi değerlendirilirken 6,5-11 femtolitre (fL) arası normal olarak, 6,5 fL altı düşük, 11 fL üstü değerler yüksek olarak alındı (3). Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu Onayı (tarih: 16.02.2016, karar no: 2016-3/10) alındı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler IBM SPSS-23 paket programı kullanılarak yapıldı. Frekans analizleri, ikili gruplu kategorik değişkenler için Pearson ki-Kare ve Fisher’s Exact testleri, çok gruplu kategorik değişkenler ikili bir değişken açısından artan veya azalan bir trend (eğilim) izleyip izlemediğini araştırmak için Mantel-Haensel doğrusal ilişki testi (ki-kare trend testi) kullanıldı. p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular
Ocak 2010-Aralık 2015 tarih aralığında merkezimize yapılan tüm başvurular ve trombositopeni olguları değerlendirildiğinde, trombositopeni insidansı 100.000 hastada 8,4 olarak bulundu. Çalışmaya alınan hastaların erkek-kız oranı 1,43:1 idi ve ortalama hasta yaşı 6,6±2,1 yıl olarak hesaplandı. Tanı dağılımının %60,7 İTP, %26,8 maligniteye ikincil trombositopeni, %6,1 yenidoğan trombositopenisi, %5 otoimmun hastalıklara bağlı trombositopeni, %0,7 immun yetmezlik nedeniyle trombositopeni ve %0,7 enfeksiyona ikincil trombositopeni olduğu görüldü (Tablo 1).
İmmun Trombositopeni (İTP)
İkiyüzellisekiz hastaya İTP tanısı konuldu. İTP insidansı 5,1:100.000 olarak bulundu. En sık başvuru şikâyeti dış merkezde trombositopeni saptanıp üst merkeze sevk edilmeydi (%45,7). Diğer en sık nedenler döküntü (%22,1) ve vücutta morluk saptanmasıydı (%15,9). Erkek-kız oranı 1,41:1 idi (birincil İTP 1,28:1, ikincil İTP 1,48:1). Olguların %46,1’i 2-10 yaş aralığında (oyun çocuğu) iken; %31’inin 28 gün-2 yaş (süt çocuğu) ve %22,9’unun 10 yaş üstünde (ergenlik ve adölesan çağ) olduğu görüldü. Başvurunun mevsimsel dağılımı ise sırayla yaz (%32,2), ilkbahar (%25,2), kış (%25,2) ve sonbahar (%17,4) olarak bulundu. Tüm İTP olgularının %83’ünde lökosit sayıları; %91,5’inde hemoglobin düzeyi normal aralıktaydı. Olguların %34,1’inde hafif, %23,3’ünde orta, %23,3’ünde ciddi ve %15,5’inde ağır trombositopeni saptandı. Olguların %65,5’i ikincil İTP, %34,5’i birincil İTP tanısı aldı. Viral serolojik tetkikler öykü ve fizik muayeneye göre çalışıldı (%57,8) ve yalnızca olguların %12,1’inde pozitif saptandı: Sitomegalovirus (CMV) IgM (n:7), Ebstein Barr virüs (EBV) IgM pozitifliği (n:7), Parvovirus IgM (n:5), suçiçeği IgM (n:2), Salmonella IgM (n:1) ve Kızamık IgM (n:1). İTP hastalarının %53,9’unda aile öyküsü, ek hastalık, özgeçmiş ve klinik seyir sorgulanarak otoimmun tetkikler çalışıldı. Hastaların %82 hastada negatif, %18 hastada pozitif olarak bulundu: Anti-nükleer antikor (ANA) (n:23), anti trombosit antikor (n:6), anti kardiyolipin IgM (n:5) ve anti çift zincir (ds) DNA (n:3). Yüz otuz dört (%52) İTP hastasında direk coombs testi yapıldı. Bu hastalardan sadece 2’sinde direk coombs pozitif olarak bulundu. Bu hastalar Evans sendromu açısından takibe alındı, izlemde hemolitik anemi görülmedi. İTP hastalarında en sık saptanan fizik muayene bulgularını üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) bulguları (%49,2) ve peteşi (%47,3) oluşturmaktaydı. Aşı öyküsü sorgulandığında İTP olarak değerlendirilen 40 hastada son 6 hafta içinde aşı yaptırma öyküsü mevcuttu (%15,5). Bu aşıların %50 oranıyla canlı aşı (kızamık-kızamıkçık-kabakulak, suçiçeği, rotavirus) olduğu görüldü (Şekil 1). İki hastada aynı anda birden fazla aşının uygulanmış olduğu görüldü (Kızamık-kızamıkçık-kabakulak ve suçiçeği; difteri-aselüler boğmaca-tetanoz-inaktif polio-H. influenza tip B (beşli karma aşısı) ve rotavirus). Aşıya bağlı trombositopeni saptanan bu hastalarda daha sonraki aşı uygulamalarında trombositopeninin tekrarlamadığı görüldü. 27 İTP olgusunda (%10,5) ilaç kullanımına bağlı trombositopeni saptandı ve en sık sebebi antiepileptik ilaç kullanımıydı (%77,7). Bu hastalarda ilaç kesimi veya doz azaltımı ile trombositopenide düzelme saptandı ve izlemde tekrarlamadığı gözlendi.
Yenidoğan Trombositopenisi
Tüm hastaların %6,1’inin (n:27) yenidoğan döneminde olduğu görüldü. Erken neonatal sepsis saptanan 9, annesinde kronik İTP mevcut olan 5, alloimmun trombositopeni saptanan 2, annesinde koryoamniyonit öyküsü olan 2, son 15 gün içinde hepatit B aşısı öyküsü mevcut olan 3, lupuslu anne bebeği olarak değerlendirilen 1 ve karaciğerde hemanjiom saptanan hastanın trombosit normale dönme süresi 0-3 ay arasında (yeni tanı konmuş İTP) olduğu bulundu. Kandida sepsisi saptanan bir erken neonatal sepsis hastasının trombosit değerlerinin 5. ayda normale döndüğü görüldü (persistan İTP).
İmmun Trombositopenide Tedavi
İTP hastalarının 137’sine (%53,1); fizik muayenede yaş peteşi, mukozal kanama veya diğer kanama bulguları (uzamış âdet kanaması, burun kanaması, diş eti kanaması, hematüri) ve trombosit sayısı 10.000/mm3altında olup periferik yaymada bunun doğrulanması şartıyla tedavi verildiği görüldü. Hastalardan 77’sine (%29,8) intravenöz immunoglobulin (İVİG), 22’sine (%8,5) steroid ve 12’sine (%4,7) İVİG ve steroid tedavileri beraber verilmişti. Bir kronik İTP hastası Rituksimab (anti-CD20) tedavisi aldı. İVİG tedavisi verilen 77 hastanın 74’ünde İVİG yanıtı görüldü, 3 hastada yanıt alınamadı. Ortalama yanıt süresi 36,8±1,2 saat olarak bulundu. İVİG tedavisi verilen 1 hastada İVİG sonrası alerjik reaksiyon gelişti. On hastaya birden fazla İVİG tedavisi verilmesi gerekti. İki hastada öncelikle İVİG yanıtı olmayıp 2. dozda yanıt alındı. İki hastada önce İVİG sonra steroid tedavileri uygulandı ancak iki tedaviye de yanıt alınamadı. Bu 2 hastadan birine sonrasında Rituksimab tedavisi de denendi ancak bu tedaviye de yanıt alınamadı. İki hastada İVİG tedavisine yanıt alınmazken sonrasında verilen steroid tedavisine sırasıyla 48. ve 72. saatlerde yanıt alındı. Steroid tedavisi verilen 22 hastanın 18’inde steroid yanıtı görüldü. Ortalama yanıt süresi 63,2±1,2 saat olarak bulundu. Dört hastada steroid yanıtı alınamadı. İki hastada tedaviye yanıt süresi 10 günden uzun bulundu.
İmmun Trombositopenide Kronikleşme
İTP olgularının trombosit normale dönme süreleri; %80,6 0-3 ay (yeni tanı konmuş İTP), %5,4 3-12 ay (persistan İTP) ve %14 12 aydan daha uzun (kronik İTP) saptandı (2 olguda 12-24 ay). Kronikleşme görülen 36 hastanın 25’inin (%28,1) birincil İTP ve sadece 11’inin (%6,5) ikincil İTP olduğu görüldü. Birincil İTP olan olgularda kronikleşme oranı ikincil ITP olgularına göre anlamlı oranda daha fazla olduğu görüldü (p<0.05). İTP’nin kronikleşmesi hem İVİG hem steroid alan olgularda (%75), İVİG veya steroid den birini alanlara (%20) ve tedavi almayanlara (%7) göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,05).
Tartışma
Çalışmamızda trombositopeni insidansı 8,4:100.000, İTP insidansı 5,1:100.000 olarak bulundu. Hastaların erkek-kız oranı 1,43:1 idi ve ortalama hasta yaşı 6,6±2,1 yıl olarak hesaplandı. %60,7 oranla en sık trombositopeni nedeni İTP olarak bulundu. Literatürde de çocukluk çağı trombositopenisinin en sık nedeni olarak bildirilen İTP insidansı 2,2-6:100.000 olup çalışmamızla benzerdir (4-15). Türkiye veya Güney Marmara bölgesi için literatürde insidans verisi görülmemiştir. Fransa’da yapılan bir çalışmada İTP saptanma sıklığının 2 ve 14 yaşlarında pik yaptığı, en sık görülme yaşının 2-9 yaş aralığı olduğu ve 6 ay-4 yaş arasında kızlarda; ergenlik yaşında ise erkeklerde daha sık görüldüğü belirtilmiştir (10). Tayland’da yapılan çalışmada yine en sık görülme yaşının 6-10 yaş arası olduğu ve %62,8 oranıyla kız hastalarda daha sık görüldüğü belirtilmiştir (16). Evim ve ark. (17) Türkiye’de 201 hasta ile yaptığı çalışmada da kız hastalarda daha sık görüldüğü belirtilmiştir. Amerika’da 311 hasta ile yapılan çalışmada da %53 oranıyla kızlarda daha sık bulunmuştur (18). Frederiksen ve ark. (14) yaptığı bir çalışmada ise bebeklikten çocukluğa kadar erkek çocuklarda kız çocuklarına göre daha yaygın olduğu, ergenlikte ve genç yetişkinlerde ise tam tersinin geçerli olduğu bildirilmiştir. Bu yaş gruplarındaki kadınlarda daha sık görülmesinin ise otoimmüniteyi arttırabilen östrojenin etkisi olabileceği yorumu yapılmıştır (14-15,19). Başka bir çalışmada ise özellikle ikincil İTP’de kadın dominansının olmadığı vurgulanmıştır (20). Çalışmamızda ise İTP’nin erkeklerde görülme daha fazla iken, yaş aralığı literatürle uyumlu saptandı. İTP olgularımızda erkek cinsiyetin daha yüksek oranda saptanmasının, ikincil İTP olgularının çoğunlukta olması (%65,5), ortalama yaşın kız cinsiyet dominansının kaybolduğu 6,6±2,1 yıl olması ve çoğu olgunun 2 yaş üzerinde tanı (%69) alması nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Literatürde İTP’nin en sık ortaya çıkış döneminin viral enfeksiyon etkisine bağlı olarak bahar ayları olduğu bildirilmiştir (15,21). Çalışmamızda İTP tanısı alan hastaların en sık başvurduğu mevsim %32,2 oranıyla yaz olarak bulundu ancak mevsimler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Evim ve ark. (17) yaptığı çalışmada da mevsimsel farklılık saptanmadığı bildirilmiştir. Hastaların tam kan sayımı genel olarak değerlendirildiğinde lökosit ve hemoglobin sayıları çoğu hastada normal aralıktaydı (%83; %91,5) ve literatürle uyumlu bulundu (9,11,16,22). Birincil İTP altta yatan bir sebebe bağlı olmadan ortaya çıkan idiyopatik veya otoimmunite ile ilişkili olabilen immun trombositepeni olarak tanımlanmaktadır ve izole trombositopeni ile kendini göstermektedir. Çoklu humoral ve hücresel immün anormallikler, hızlandırılmış trombosit yıkımı ve baskılanmış trombosit üretimi ile sonuçlanır. Tanısı, diğer trombositopeni nedenlerinin klinik olarak dışlanması ile konulur (15,19-20). İkincil İTP’de ise genellikle ilaçlar, enfeksiyonlar, aşılar ve SLE gibi diğer otoimmün durumlar da dahil olmak üzere dış bir neden vardır (20). Çalışmamızda İTP olgularının çoğu (%65,5) ikincil İTP olarak değerlendirildi (En sık enfeksiyona, aşılamaya ve ilaç kullanımına ikincil). İTP hastalarının %7’sinde viral seroloji pozitifliği görüldü. Viral enfeksiyonlarda “moleküler benzerlik” nedeniyle trombositlere karşı antikor gelişmesi ve trombositlerin dolaşımdan temizlenmesi nedeniyle oluştuğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. Özellikle EBV ve CMV enfeksiyonlarına bağlı trombositopeni belirtilmiştir ve çalışmamızla benzerdir (23-24). Çalışmamızda İTP hastalarının %18’inde otoimmun tetkikler pozitif olarak bulundu. İTP tanısı alan hastalarda SLE gibi diğer otoimmun hastalıklar ile birliktelik bildirilmiş olup (25), Hazzan ve ark. (26) yaptığı çalışmada ANA pozitifliği saptanan hastaların 4,2 yıl izleminde %3,6’sının SLE tanısı aldığı görülmüştür. Çalışmamızda benzer şekilde ANA pozitif saptanan 2 hastaya daha sonra SLE tanısı konulmuştur. Başka çalışmalarda ANA pozitifliği saptanan çocuk hastalarda kronikleşme ile daha ilişkili bulunduğu belirtilmiştir (27-28), çalışmamızda ise otoantikor pozitifliği ile kronikleşme açısından anlamlı ilişki saptanmadı. Çalışmamızda İTP olgularının %15,5’inde son 6 hafta içinde aşı yapılma öyküsü mevcuttu. Bu uygulanan aşıların %50 oranıyla canlı aşı (kızamık-kızamıkçık-kabakulak, suçiçeği, rotavirus) olduğu görüldü. Benzer bir çalışmada 12 hastada aşılama sonrası (6 olguda 2. doz hepatit B aşısı, 2 olguda birinci doz kızamık-kızamıkçık-kabakulak aşısı ve 1 olguda 1. doz suçiçeği aşısı) İTP geliştiği bildirilmiştir. (29). Kanada’da aşı sonrası İTP gelişen 107 hastada yapılan çalışmada özellikle kızamık-kızamıkçık-kabakulak aşısının neden olduğu belirtilmiştir (30). Literatürde kızamık-kızamıkçık-kabakulak aşısının canlı aşılar arasında en çok İTP yol açan aşı olduğu, 100.000 dozda yaklaşık 0,087-4’lük bir insidans saptandığı ve komplikasyon çoğunlukla çocuklarda görüldüğü bildirilmiştir (23,31-33). Benzer şekilde COVID-19 pandemisi sonrası mRNA COVİD-19 aşılarının da İTP’ye yol açtığı birçok yayında belirtilmiştir (34-37). Aşılama sonrası trombositopeni saptanan bu hastalarda trombosit otoantikoru üretimi için en çok kabul gören hipotezler “moleküler benzerlik” ve “aşı antijenleri ile insan hücreleri arasındaki çapraz reaksiyon” olarak literatürde bildirilmiştir. Bu, otoreaktif B veya T lenfositlerin aktivasyonu, anti-platelet antikorlarının ortaya çıkması, epitop yayılması ve poliklonal bağışıklık reaksiyonu İTP ile sonuçlanmaktadır (29-33,37). Hastalarımızda daha sonraki aşı uygulamalarında trombositopeninin tekrarlamadığı görüldü; aşıların tekrarlayan dozlarının yapılmasında herhangi bir sakınca görülmedi. İmmun trombositopenik hastaların %10,5’inde ilaç kullanımına bağlı trombositopeni saptandı ve anti-epileptikler birinci sıradaydı. Bu hastalarda ilaç kesimi veya doz azaltımı ile trombositopenide düzelme saptandı ve izlemde tekrarlamadığı gözlendi. Bu klinik tecrübeye dayanılarak özellikle antiepileptik tedavi alan hastaların klinik bulguları olmasa bile aralıklı olarak tam kan sayımı tetkiklerini yapılmasının uygun olacağı düşünüldü. Çalışmamızda yenidoğan döneminde en sık sepsis nedeniyle trombositopeni saptandı ve yalnızca sepsis tedavisi ile trombosit sayısı normale döndü. Çalışmamıza alınan İTP olgularında tedavi olarak İVİG, steroid veya İVİG ve steroid tedavisi uygulanmıştı. İVİG tedavisi verilen 77 hastanın 74’ünde, steroid tedavisi verilen 22 hastanın ise 18’inde yanıt görüldü. Trombosit sayısı normale dönme süresi ise İVİG verilen hastalarda daha kısa olduğu saptandı (36,8±1,2 saat). Tüm bu veriler literatürle uyumlu olarak bulundu (17-19,38). Tüm İTP hastalarının %80,6’sında 0-6 ay, %5,4’ü 3-12 ayda trombosit sayısı normale döndü. %14 hastada ise 12 aydan uzun sürdü. Kronikleşme görülen 36 hastanın 25’inin (%28,1) birincil İTP ve sadece 11’inin (%6,5) ikincil İTP olduğu görüldü. Birincil ITP olan olgularda kronikleşme oranı İkincil ITP olgularına göre anlamlı oranda daha fazla olduğu görüldü (p<0,05). Kronikleşme hem İVİG hem steroid alanlarda, İVİG veya steroidden birini alanlara ve tedavi almayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0,05). Bu kronikleşme farkının hem İVİG hem de steroid tedavisi alan hastaların zaten tedaviye geç veya zor yanıt verdiği için ikinci ilaca ihtiyaç duyduğunu düşündürmektedir. Grimaldi-Bensouda tarafından yapılan bir çalışmada hastaların izleminde Amerika’da özellikle “izle ve bekle” stratejisinin uygulandığı belirtilmiştir (10). Çalışmamızda da kronikleşme görülen hastaların büyük çoğunluğunun farmakolojik tedavi almasına rağmen kronik seyretmiş olması, tedavisiz izlenen 121 (%46,9) hastanın trombosit düzeyinin komplikasyon geliştirmeden ilk 3 ayda kendiliğinden normale dönmesi ve verilen farmakolojik tedavilerin de yan etkilerinin olabilmesi nedeniyle “izle ve bekle” stratejisinin önemini bize bir kez daha göstermiştir.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışma geriye dönük olarak dosya taraması ile yapılmıştır.
Sonuç
Sonuç olarak çocukluk çağında trombositopeni saptanan olgularda doğru anamnez alınmalı, detaylı fizik muayene yapılmalı ve tedavi planı yapılırken altta yatan neden iyi aydınlatılmalıdır. İTP olgularının birçoğunda trombosit düzeyinin komplikasyon geliştirmeden ilk 3 ayda kendiliğinden normale dönmesi göz önünde bulundurularak uygun hastalarda “izle ve bekle” stratejisinin uygulanması önemlidir.
