ÖZET

Spinal musküler atrofi (SMA), survival motor neuron (SMN1) genindeki delesyonlar veya mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir nöromusküler bir hastalıktır. Çocuk ölümlerinin en yaygın kalıtsal nedenidir. SMN1, tüm ökaryotik organizmaların genomunda tek kopya olarak bulunur. Genomik duplikasyon ile ikinci bir gen SMN2 insanlarda ortaya çıkmıştır. Hastaların yaklaşık %95’i SMN1 geninin ekzon 7’sinde homozigot delesyonlara sahiptir. Bundan dolayı SMN proteini yeterli miktarda üretilemez. SMN2, ekzon 7’deki sübstitüsyondan (C-T) dolayı küçük miktarda fonksiyonel SMN proteini üretir. SMA; başlangıç yaşı, motor gerilemenin şiddeti ve beklenen yaşam süresine göre beş tip (0-IV) olarak sınıflandırılmaktadır. Tip I (Werding-Hoffmann) en ciddi formudur ve özellikle yenidoğanları etkilemektedir. SMA hastalarındaki fenotipik değişkenlik, SMN2 geninin kopya sayısı ile ilişkilidir. SMN2’nin kopya sayısı hastalığın şiddeti ile korelasyon göstermektedir. SMN proteini, nöronal hücrelerde mRNA transportu, RNA metabolizması gibi anahtar düzenleyici rollere sahiptir. Günümüzde SMA tedavisi için ana hedef; küçük moleküller, oligonükleotidler ve gen replasmanı ile motor nöronlarda SMN seviyesini artırmaktır. SMA tedavisi için kök hücre çalışmaları da yapılmaktadır. FDA, 2016 yılından beri SMA tedavisi için üç yeni ilaç onayladı. Bu ilaçlar; nusinersen (oligonükleotit), onasemnogene abeparvovecxioi (gen replasmanı) ve risdiplam (SMN2 gen modülatörü)’dır. İlaçların etkililiğinde erken tanı önemli bir role sahiptir. SMN bağımlı terapötik yaklaşımlar presemptomatik olarak uygulandığında motor nöron disfonksiyonları reversible olabilir.

Spinal Musküler Atrofi (SMA)

Spinal musküler atrofi (SMA), omuriliğin ön boynuzundaki motor nöronların kaybı ve buna bağlı olarak güçsüzlük, kas atrofisi ve nöromusküler kavşak denervasyonu ile karakterize bir hastalıktır. SMA, otozomal resesif bir hastalık olup çocuk ölümlerinin en yaygın kalıtsal nedenidir (1). Bazı olgularda otozomal dominantlık ve X’e bağlı resesiflik de saptanmıştır. SMA insidansı dünyada yaklaşık 6000 ila 10000 doğumda bir; Kafkas ırkında taşıyıcı frekansının ise %2,7 (1/37) olduğu belirlenmiştir. Türkiye’de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK)’nun verilerine göre 2020 yılı itibariyle 1300 civarında SMA hastası bulunmaktadır; Dünya’da ise 30 ila 50 bin arasında SMA hastası olduğu tahmin edilmektedir (2-5).

SMA ilk defa Avusturyalı nörolog Guido Werdnig tarafından 1891 yılında tanımlanmış ve SMA’dan etkilenen iki çocuğun otopsisinin sonuçlarını yayınlamıştır. Bu ilk raporu, 1891 ve 1892 yıllarında Johan Hoffmann tarafından tespit edilen vakaların raporları takip etmiştir. Guido Werdnig ve Johan Hoffmann’ın katkılarından dolayı SMA’nın en şiddetli formu olan tip I “Werdnig-Hoffmann” hastalığı olarak adlandırılmaktadır (1). SMA; başlangıç yaşı, motor gerilemenin şiddeti ve beklenen yaşam süresine göre beş tip (0-IV) olarak sınıflandırılmaktadır. Uluslararası SMA konsorsiyumun yayınlamış olduğu kriterlere göre tanı konulmaktadır. SMA tiplerinin başlangıç yaşı, klinik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir (6, 7).

Prenatal başlangıçlı form olan tip 0’da yaygın motor ve duyu nöron kaybı ile birlikte perinatal ölüm gerçekleşir. Tip I (Werding-Hoffmann hastalığı) SMA en şiddetli form olup hastalar yardımsız oturamazlar ve 2 yaşından önce yaşamlarını kaybederler. Ara form olan tip II (Intermediate form-subakut form)’de hastalar oturabilir fakat yürüyemezler, tip III (Kugelberg-Welander hastalığı) ise daha hafif klinikle seyreder ve hastalar yardımla yürüyebilirler ancak koşamazlar. Tip IV erişkin başlangıçlı form olup genellikle 35 yaşından sonra bulgu verir; hafif kas güçsüzlüğü, seğirme ve titreme ile seyreder, yaşam süresi normaldir, yutma ve solunum kasları nadiren etkilenir (8, 9).

1990 yılında Melki ve ark. SMA tip I, II ve III’ün kromozom 5 (5q12-q14) üzerindeki farklı mutasyonlardan kaynaklandığını göstermişlerdir (10). 1995 yılında Lefebvre ve ark. tarafından da kromozom 5q13 üzerinde SMA’dan sorumlu neredeyse aynı iki Survival Motor Neuron (SMN1 ve SMN2) geni saptanmıştır (11). SMN1 telomerik; SMN2 sentromerik kısma yakın olduğu için sırasıyla SMNt ve SMNc olarak da adlandırılmaktadır. SMN1 genin homozigot delesyonu Lefebvre ve ark. tarafından SMA’nın nedeni olarak ilk defa tanımlanmıştır (3, 11). SMA tip I, II ve III’ün bu gendeki delesyonlar, mutasyonlar ve gen değişimlerinden kaynaklandığı açıkça ortaya konulmuştur (10).

SMN1, tüm ökaryotik organizmaların genomunda tek kopya olarak bulunur ve yüksek oranda korunur. Bununla birlikte, genomik duplikasyon ile ikinci bir gen SMN2 insanlarda ortaya çıkmıştır. SMN2’nin ekzon 7’deki 6 no’lu pozisyonundaki kritik Sitozin (C)-Timin (T) sübstitüsyonu sonucunda ekzon 7’de anormal (aberrant) splicing (uçbirleştirme) meydana gelmektedir. Bunun sonucunda stabil olmayan SMNΔ7 protein üretimi gerçekleşmektedir (7). SMN2’nin intron 7’deki intron splicing silence N1 (ISS-N1) olarak adlandırılan önemli bir sekansın, transkripsiyon sırasında ekzon 7’nin dışarıda bırakılmasına daha çok katkı yaptığı da gösterilmiştir (12). Bundan dolayı telomerik SMN1 (SMNt) kopyası tam uzunlukta (full length) SMN proteini eksprese ederken; sentromerik SMN2 (SMNc) kopyası ağırlıklı olarak (%90) çabuk parçalanan, kısa ömürlü, stabil olmayan ve kısaltılmış izoform SMNΔ7 proteini (ekzon 7 içermeyen transkript ürünü) eksprese eder (13). SMN1’in homozigot delesyonu ölümcüldür, SMN2 geni ise yaşanabilirliği kısmen sürdüren küçük miktarda (%10) fonksiyonel protein üretebilir (Şekil 1). SMN1’deki delesyonlar veya intragenik mutasyonlar SMA’nın tüm formlarında bulunur. SMA hastalarının yaklaşık %95’inin SMN1 ekzon 7’nin homozigot delesyonuna; geriye kalan %5’inin SMN1 heterozigot delesyonuna ve nokta mutasyonuna sahip olduğu rapor edilmiştir (14). SMA hastalarındaki fenotipik değişkenlik, SMN2 geninin kopya sayısı ile de ilişkilidir. SMN2’nin kopya sayısı hastalığın şiddeti ile korelasyon gösterir. SMN2 kopya sayısı azaldıkça hastalığın şiddeti artmaktadır (15, 16). SMN2’nin 5 veya daha fazla kopyasına sahip kişilerde hiç semptom görülmeyebilir (17).

SMN proteini, tüm dokuların sitoplazması ve çekirdeklerinde eksprese edilen 294 amino asitten oluşan 38 kDa’lık bir proteindir. Beyin, omurilik ve kasta bolca bulunur (16, 18). SMN proteini sitoplazmada, nöronal büyüme konilerinde, nöronal uzantılarda, çekirdekçikte ve noktalı nükleer yapılar olan Cajal ve Gems cisimciklerinde lokalizedir. SMN proteini; RNA metabolizmasında (özellikle küçük nükleer ribonükleoproteinler, snRNPs), aktin sitoskeleton dinamiklerinde, mRNA transportunda, ubikuitin homeostazında, biyoenerjetik yolaklarda ve sinaptik vezikül salınımında olmak üzere nöronal hücrelerde anahtar düzenleyici hücresel fonksiyonlarla ilişkilendirilmiştir (7). Bundan dolayı eksikliği hayati önem taşımaktadır.

SMA tedavisi

SMA hastalarının tedavisi, yakın zamana kadar solunum fonksiyonları ve beslenme olmak üzere destekleyici tedavi şeklinde olmuştur. Bununla birlikte, SMN2’nin bir moleküler hedef olarak tanımlanması ve preklinik efikasite testi için hayvan modellerinin oluşturulması SMA’nın terapötik gelişiminde ilerleme sağlamıştır. Günümüzde SMA terapötik gelişiminin amacı, hastalıkla ilgili hücre tiplerinde ve dokularda özellikle presemptomatik dönemde küçük molekül, oligonükleotit ve gen replasman yaklaşımları yoluyla SMN proteini düzeyini artırmaktır (1, 19). SMN bağımlı terapötik yaklaşımlar presemptomatik olarak uygulandığında motor nöron disfonksiyonları reversible olabilir. Spinal kord motor nöronlarındaki SMN seviyesinin indüklenmesi progresif nörodejeneratif prosesi tamamen ortadan kaldırmayacaktır ama yavaşlatması mümkündür (7).

Farmakolojik yaklaşımlar

İlk denemelerde SMN2 gen ekspresyonunu artırmak için histon deasetilaz inhibitörleri (vorinostat, hidroksiüre, sodyum butirat, fenil butirat, valproik asit) kullanılmıştır. Fenil butiratın ve valproik asitin klinik çalışmalarında (açık etiketli) klinik ve moleküler bir gelişme gösterilmiştir (20). Fakat, randomize kontrollü ve çift-kör klinik çalışmalar ile bu doğrulanmamıştır (21, 22).

SMA fare modellerinde SMN protein parçalanmasını inhibe eden küçük moleküler proteazom inhibitörü bortezomib test edilmiştir. SMA farelerinde bortezomibinin yaşam süresini uzatmadığı ama kas fonksiyonlarını iyileştirdiği saptanmıştır. Bortezomib, santral sinir sistemine penetrasyon yapabilen küçük molekül olup SMA için küçük molekül terapilerinin geliştirilmesinde önemli bir basamak olmuştur (23).

SMN2 ekzon 7’nin kapsamlı karakterizasyonu, ekzon 7’nin protein ekspresyonuna dahil edilmesini artıran antisens oligonükleotitlerin (ASO) başarılı bir şekilde geliştirilmesini sağlamıştır (24). Özellikle postnatal dönemin başlangıcında yapılan preklinik çalışmalar ile kayda değer terapötik fayda gösterilmiştir (25, 26). Genel olarak ASO’ların kan beyin bariyerine penetrasyonu düşüktür, bundan dolayı klinik denemelerde intratekal uygulama ile santral sinir sistemi penetrasyonu sağlanmıştır (27). Iones ve Biogen tarafından geliştirilen bir ASO olan “nusinersen”; randomize ve plasebo kontrollü intratekal uygulama ile yapılan faz 3 çalışmalarında dikkate değer bir klinik başarı sağladığından FDA tarafından 2016 yılında SMA tedavisinde kullanımı için onay verilmiştir (NCT02193074) (28, 29).

SMA fare modellerinde yapılan küçük molekül çalışmalarında HDAC inhibitörü LBH58 (Panobinostat) (30) ve mRNA yıkımından sorumlu başlık uzaklaştırıcı enzim (mRNA decapping enzyme) inhibitörünün etkili olduğu saptanmıştır (31). Naryshkin ve ark. tarafından ekzon 7’nin uçbirleştirmeye dahil edilmesini kolaylaştıran bileşikler tanımlanmıştır. Uçbirleştirme modife edici olarak geliştirilen SMN-C1, SMN-C2 ve SMN-C3 küçük moleküllerin oral yoldan uygulanabildiği ve tüm dokulara penetrasyonu olduğu test edilmiştir. Bu bileşikler ile postnatal dönemin başlangıcında yapılan tedavide SMN protein düzeyleri anlamlı bir şekilde artmıştır. SMN-C3 bileşiğinin doza bağlı olarak yaşam süresini, ağırlığı ve motor performansı artırdığı gösterilmiştir (32).

SMN2 ekspresyonunu artırmaya yönelik diğer bir yaklaşım aminoglikozitlerin kullanılarak SMNΔ7 transkriptinin durdurma kodonundan atlaması sağlanmıştır ve SMNΔ7 proteininden görece olarak daha stabil, fonksiyonel ve yapay olarak uzatılmış bir protein üretilmiştir. Bu bileşiklerle hücre ve farelerde yapılan çalışmalarda SMN protein ekspresyon seviyesi artışı ve nöromusküler fenotip iyileşmesi gösterilmiştir (33-35).

SMN2 ekspresyonunu hedef belirlemeyen non-SMN yaklaşımı da SMA terapisinde mevcuttur. Olesoksim (TRO19622) adlı molekülün motor sinir dejenerasyonun hayvan modellerinde nöroprotektif ve nörorejeneratif olduğu gösterilmiştir. Olesoksim, stres altında mitokondriyal membranda aşırı geçirgenliği engelleyerek pro-apoptik moleküllerin mitokondriden salınımını azaltarak apoptozu engellemektedir. Fare SMA modelinde yaşam süresini artırdığı gösterilmiştir (36). Faz 2 çalışmaları yayınlamış olup anlamlı klinik yararları olabileceği ve başka mekanizmaya sahip ilaçlarla kombine kullanılabileceği belirtilmiştir (37). Günümüzde SMA için devam eden faz 3 çalışması mevcut değildir.

Potansiyel SMA terapisinde SMN’den bağımsız hedeflerden birinin RhoA/Rho-kinaz yolağının olabileceği öne sürülmüştür. Küçük GTPaz RhoA proteini ve efektör Rho-kinaz, aktin dinamiklerin anahtar modülatörleridir. SMN proteinin nöronal hücrelerde aktin sitoskeleton dinamiklerinde rol oynadığı bilinmektedir. SMN deplesyonu yapılmış kemirgen nöronal hücrelerinde ve fare modellerinde farelerin spinal kord ve iskelet kasında RhoA’nın upregüle olduğu gösterilmiştir. SMN deplesyonu yapılmış farelerde Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin yaşam süresini anlamlı şekilde artırdığı da rapor edilmiştir (38-40).

Gen Replasman Yaklaşımları

SSS’deki kan-beyin bariyerini ve hedef hücreleri geçen self-complementary adeno-ilişkili virüs (scAAV) serotiplerinin keşfi, SMA gen replasman tedavilerinin geliştirilmesinde kritik öneme sahiptir (41). SMA fenotipli farelere postnatal 1. günde scAAV9-SMN uygulanmasının farelerde yaşam süresini ve ağırlığı artırdığı gösterilmiştir. Terapinin postnatal 5. günde ve 10. günde uygulanmasının tedavi etkinliğini azalttığı rapor edilmiş ve SMA’da terapötik müdahale için kritik bir zaman aralığının olduğu vurgulanmıştır (42).

İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), hücresel işleyişlerde çok fazla rolü olan bir hormondur. Kortikospinal motor nöronlarının aksonal büyümesini artırdığı rapor edilmiştir (43). SMN gen replasman tedavisine ek olarak IGF-1’in adeno-ilişkili virüs yolu SMA modellerinde denenmiştir. Yaşam süresini ve santral dokularda SMN protein ekspresyonunu artırdığı, nöromusküler morfolojiyi geliştirdiği gösterilmiştir (44).

Hücre Replasman Terapisi

SMN’yi artırma stratejilerine kıyasla hücre replasman tedavisi SMA’da henüz yaygın değildir ama kök hücrelerin kullanımıyla bunu yapmak mümkündür. İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilen embriyonik kök hücreler, nöral kök hücreler ve motor nöronlar kullanılarak kök hücre naklinin etkinliğini değerlendiren birkaç çalışma mevcuttur (45, 46). Mezenkimal kök hücreler (MSCs) nörotoksini nötralize edebilir, biyoaktif nörotrofik faktörler üreterek nöroproteksiyon sağlayabilir ve dolayısıyla SMN1 oluşturmak için yerel progenitör hücreleri stimüle edebilir ve sonunda işlevsel nöral hücrelere farklılaşabilir (47-49). Villanova ve Bach (2015) allojenik kemik iliği mezenkimal kök hücrelerini toplayarak tip 1 SMA’lı üç çocuğa kök hücrelerini intratekal ve intravenöz transfüze ettiklerinde MSC tedavisinin güvenli olduğunu ve en azından tedavi sırasında fiziksel fonksiyonlarda ölçülebilir gelişmeler oluştuğunu göstermişlerdir (49). SMA için etkili kök hücre tedavilerinin gelişmesi; maksimum terapötik fayda için fonksiyonel sinaptik bağlantı kurma ve yeterli sayıda motor nöronu doğru zamanlamayla yerine koyma zorluklarının aşılmasına bağlıdır (7).

FDA Onaylı İlaçlar

Günümüzde SMA tedavisinde üç tane FDA onaylı ilaç bulunmaktadır. Bunlar: nusinersen, (Spinraza®), onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma®) ve risdiplam (Evrysdi®)’dır.

Nusinersen (Spinraza^®)

Nusinersen bir ASO olup pediatrik ve yetişkin SMA hastaları için FDA tarafından Aralık 2016 tarihinde onaylanmıştır. Nusinersen’in farmakolojik özellikleri Tablo 2’de özetlenmiştir. 7 aydan küçük SMA tip I hastalarında yapılan randomize klinik çalışmada (ENDEAR, nusinersenin efikasite ve güvenirliği) nusinersenin intratekal uygulaması sham tedavi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmanın, ara analiz raporlarında nusinersen ile tedavi edilen hastaların %41’inde motor cevapların kilometre taşı olarak nitelendirilen (motor milestone responders) tam baş kontrolü, yuvarlanma ve oturma gözlenmiştir (28). Bu sonuçlarla nusinersen için hızlı onay başvurusu yapılmıştır. FDA, tüm SMA tipleri için nusinersen kullanımını 23 Aralık 2016 tarihinde onaylamıştır. Ancak klinik denemelerde yarar yalnızca SMA tip I’de gösterilmiştir ve bu nedenle daha hafif fenotiplere sahip SMA’lar için fayda derecesi ve uzun ömürlülüğü bilinmiyordu. Onaydan sonra yapılan çalışmalarda nusinersenin hastalığın ilerlemesini durdurmadığı ama yavaşlattığı gösterilmiştir (23, 50).

Tavsiye edilen dozu intratekal bolus yolla 12 mg (5 ml)’dır. Uygulamadan önce 5 ml BOS çekilmelidir. Tedaviye dört adet yükleme dozu ile başlanmaktadır. İlk üç doz 14 gün arayla uygulandıktan sonra dördüncü doz, üçüncü dozdan 30 gün sonra uygulanmaktadır. Daha sonra her dört ayda bir 12 mg doz ile tedaviye devam edilmektedir. Bazı ASO’ların uygulamasından sonra trombositopeni ve koagülasyon bozukluğu gözlendiğinden, her uygulamadan önce koagülasyon testleri ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Gebe kadınlarda nusinersen kullanımıyla ilişkili gelişimsel risk tespit edilmemiştir (29, 51). Klinik araştırmalar, bütün hastaların tedaviye eşit düzeyde cevap vermediğini (responders-nonresponders), septomatik hastalarda görülen iyileşmenin hastalığın evresine ve yaşa kuvvetle bağlı olduğunu ve sadece iki SNM2 kopyası taşıyan neonatların aynı yaştaki sağlıklı çocuklardaki gibi aynı motor skorlara erişemediğini göstermektedir (28, 52, 53). Günümüzde çok pahalı bir ilaçtır (tedavi maliyeti US$750000, ilk yıl; US$350000/yıl, sonraki yıllar) (54).

Ülkemizde 5 Temmuz 2017’de yayınlanan SGK Sağlık Uygulama Tebliğinde Değişiklik Yapılmasına Dair Tebliğ’de sadece SMA tip I hastalarında belirli koşulları sağlamak şartıyla ödeme yapılmaktayken 1 Şubat 2019’da resmi gazetede yayınlanan yeni bir tebliğ ile SMA Tip II ve Tip III hastaları için de ödeme kapsamına alınmıştır. Bu geri ödeme koşullarından bir tanesi de genetik testlerde homozigot gen delesyonu, homozigot gen mutasyonu veya compound (bileşik) heterozigot gen mutasyonu olması ve SMN2 kopya sayısının en az 2 olduğunun gösterilmesidir (55).

Onasemnogene Abeparvovec-xioi (Zolgensma^®)

Onasemnogene abeparvovec-xioi (AVXS-101); insan SMN geninin fonksiyonel bir kopyasını SMA hastalarının motor nöron hücrelerine iletmek için tasarlanmış adeno ile ilişkili viral vektör tabanlı gen terapisidir. SMN1 geninde biallelik mutasyon olan, SMN2 geni ekzon 7 bölgesinde 859G>C modifikasyonu olmayan ve SMN2 geni iki kopya olan SMA’lı 2 yaştan küçük SMA tip I hastaları için 24 Mayıs 2019’da FDA tarafından ilk gen replasman tedavisi olarak onaylanmıştır. EMA, ≤21 kg ve üç veya daha az SMN2 kopyası olan bütün hastalarda kullanım için şartlı olarak Mayıs 2020’de onay vermiştir (54). İnfantil başlangıçlı SMA hastalarının alındığı bir çalışmada onasemnogene abeparvovec-xioi ile tedavi edilen hastalarda başını tutma desteksiz oturma gibi nöromotor basamaklarda gelişme görülmüştür (56). Farmakolojik özellikleri Tablo 3’te özetlenmiştir (57). Tavsiye edilen doz her kg için 1,1×10¹⁴ vektör genomudur (vg/kg) ve 60 dakika içinde intravenöz infüzyon yoluyla tek doz uygulanmaktadır (57). Zolgensma, 2 ila 9 flakon içeren bir kitten oluşmaktadır. Flakonların hacimleri 5.5 ml veya 8.3 ml olabilmektedir. Her flakonun bir ml’sinde 2×10¹³ vg içermektedir. Dozlar belirlenirken hastanın kg aralığına bakılmaktadır ve doz üst limite göre hesaplanmaktadır (Tablo 4). Hastanın kilosu 2,6-3 kg arasında ise uygulanacak hacim 16,5 ml olup her 0,5 kg kilo artışında yaklaşık olarak 2.8 ml hacim artışı gereklidir. Oda sıcaklığına getirilip uygulanır. ≤-60˚C’de saklanır. 2-8^oC’de 14 gün stabil kalabilir (58).

Onasemnogene abeparvovec-xioi ile 21 infantil SMA hastasında yapılan klinik çalışmada bir hasta 8 aylıkken vefat etmiştir, bir hasta da 12 aylıkken çalışmadan çekilmiştir. Çalışmada iki birincil efikasite sonlanım noktası (co-primary efficacy endpoint) vardır. 19 hastadan 13’ü ventilasyonsuz 14 aylık yaşama süresine ulaşmıştır. 10 hastada (%47.6) 30 saniyeden fazla desteksiz oturabilme gözlenmiştir. Hastalığın doğal seyri ile karşılaştırıldığında infantil SMA hastalarında onasemnogene abeparvovec-xioi etkililiği kanıtlanmıştır (NCT03306277, NCT03505099; NCT03461289, NCT03837184). En yaygın görülen advers etkisi (%27.3) alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) seviyelerinin yükselmesidir. Karaciğer toksisitesine yol açabilmektedir. Gen terapi sonrası akut ciddi karaciğer hasarı riskinden dolayı hastalar mutlaka takip edilmelidir (ALT, AST, total bilirubin, protrombin zamanı). Diğer yaygın görülen advers etkisi de kusmadır (%6.8). Günümüzde aşırı pahalıdır fakat bir kez uygulanır. Fiyatı, 2.1 milyon Amerikan dolarıdır (54, 58).

Onasemnogene abeparvovec-xioi infüzyonundan bir gün önce 1 mg/kg oral prednizolona eşdeğer sistemik kortikosteroidler başlanarak 30 gün boyunca uygulanmalıdır. 30 günlük sistemik kortikosteroid tedavisinin sonunda klinik muayene ve laboratuvar testleri ile karaciğer fonksiyonunu kontrol edilmelidir. Belirgin olmayan bulguları olan hastalar için, sonraki 28 gün içinde kortikosteroid dozunu azaltılarak devam edilmelidir. Karaciğer fonksiyon anormallikleri devam ederse, bulgular önemsiz hale gelene kadar sistemik kortikosteroidlere (1 mg/kg/gün oral prednizolona eşdeğer) devam edilmelidir. İnfüzyön öncesi başlanan kortikosteroidin nörolojik gelişime olumsuz etkilemesinden dolayı prematüre yenidoğanlara kullanımı tavsiye edilmemektedir. Kızamık, kızamakçık, kabakulak (KKK) ve su çiçeği gibi belirli aşılar, immünsüpresif tedavi alanlarda kontrendike olduğu için infüzyon sonrası aşı yapılmamalıdır (58).

Trombositopeni riskinden dolayı trombosit sayımı, infüzyon öncesi ve infüzyon sonrası ilk 3 aylık dönemde haftalık yapılmalıdır. Troponin-I yükselmesinden dolayı troponin-I düzeyleri infüzyon öncesi ve infüzyon sonrası ilk bir ayda her hafta; infüzyon sonrası ikinci ve üçüncü aylarda ise aylık olarak kardiyak toksisitesi bakımından kontrol edilmelidir (58).

Anti-AAV9 antikor testi infüzyon öncesi yapılmalıdır. Çok düşük düzeydeki antikor bile transdüksiyonu engelleyebilir. Viral vektör kaynaklı immunojenisite gelişebilmektedir ve antikor titresi ≤1:50 olanlar infüzyon için uygundur (58).

Risdiplam (Evrysdi^®)

Risdiplam, 2 aylık ve daha büyük SMA hastaları için FDA tarafından Ağustos 2020 tarihinde onaylanmıştır. İn vitro deneylerde ve SMA’nın transgenik hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda risdiplamin SMN2’nin mRNA transkriptlerine ekzon 7’nin dahil edilmesini ve beyinde tam uzunlukta, fonksiyonel SMN proteini üretimini artırdığı gösterilmiştir. Klinik denemelerde tedavinin ilk 4 haftasında SMN protein seviyesinin 2 kat arttığı ve 12 haftalık süreçte devam ettiği gösterilmiştir. Klinik araştırmalar bütün SMA tiplerinde iyileşme sağladığını göstermiştir. Diğer iki tedaviden ucuz olmasına karşın Risdiplamin’in de maliyeti yüksektir (100000-340000 US$/yıl) (54). Risdiplamin’in farmakolojik özellikleri Tablo 5’te özetlenmiştir (59, 60).

Risdiplamin’in oral solüsyon formu (0.75 mg/ml; 60 mg/80 ml) eczacı tarafından hazırlanıp hastanın kullanımına sunulur. Oral solüsyon 2-8°C arasında maksimum 64 gün muhafaza edilebilir. Yaş ve vücut ağırlığına göre tavsiye edilen günlük dozları Tablo 6’da gösterilmiştir. Yemekten sonra oral şırıngaya (6 ml ya da 12 ml) çekilen doz 5 dakika içinde kullanılmalıdır. Yenidoğanlara emzirmeden sonra uygulanmalıdır. Günlük dozlar günün aynı saatinde, unutulan doz olursa 6 saat içinde alınmalıdır (60).

Tedaviye ilişkin görülen advers etkileri döküntü, diyare, bulantı; ciddi advers etki olarak pnömoni ve solunum sistemi enfeksiyonları rapor edilmiştir. İn vitro ve in vivo analizlerde hücre siklusu regülasyonu, apoptozisden sorumlu FOXM1 ve MADD genlerindeki alternatif uçbirleştirmeye neden olabileceği gösterilmiştir. Bu farmakodinamik etkinin advers etkilere katkısı olduğu düşünülmektedir. Metformin gibi multidrug and toxin extrusion (MATE) 1 ve MATE2-K transporterler ile plazma konsantrasyonu artabilir (59, 60).

Risdiplam ile hayvanlarda yapılan çalışmalarda teratojenik riskler saptanmıştır. Bundan dolayı gebelerde kullanılması tavsiye edilmez. Erkek hastalarda da infertilite ortaya çıkabilir, tedavi öncesi sperm koruması düşünebilirler. Türkiye’de henüz kullanıma sunulmamıştır (60).

SMA Taşıyıcılığı ve Tarama Testleri

SMN1 genin kopya sayısının bir olması bireyin SMA taşıyıcısı olduğu anlamına gelmektedir ama SMN1 kopya sayısı iki olanlar da taşıyıcı olabilir. Bir kromozomda iki kopya, diğer kromozomda sıfır kopya olma ihmalinden dolayı taşıyıcılık gözden kaçabilmektedir. Dünya genelinde taşıyıcılığın 1/50 olduğu tahmin edilmektedir. SMA, yenidoğan tarama panellerine Amerika’da 2018 yılında dahil edilmiştir. Tarama testlerinde SMN1 ekzon 7’nin homozigot delesyonlarının tespitine dayalı yöntemler kullanıldığı için SMN1 heterozigot delesyonu ve aynı zamanda nokta mutasyonu olan bazı yenidoğanların SMA tespitleri gözden kaçabilmektedir. Bu nedenle, bazı vakalar semptomlar gelişene kadar tanı konulamadığı için tedavi gecikmektedir. Koryon villus biyopsisi veya amniyosentez yoluyla fetal DNA elde edilerek SMA için prenatal tarama da yapılabilir. Koryon villus biyopsisi testi amniyosentez yöntemine göre daha hızlı sonuç verirken düşük riski biraz daha fazladır. İn vitro fertilizasyon sırasında preimplantasyon embriyonik testler de gerçekleştirilebilir. Gen tedavilerinin etkinliği kesin olmadığından prenatal ve neonatal genetik testler genel popülasyonlarda henüz yaygın değildir (1, 13, 19, 50).

Sonuç

İlk kez 1891’de tanımlanan SMA üzerinde son 10 yılda yapılan araştırmalarla tanı ve tedavisinde çok ilerleme kaydedilmiştir. Şu anda FDA onaylı nusinersen (ASO), onasemnogene abeparvovec-xioi (gen terapisi) ve risdiplam (SMN2 gen modülatörü) olsa da kök hücre uygulamaları gibi yeni terapötik hedefler üzerinde çalışılmaktadır. SMA hastalarının nöromusküler fonksiyonunu iyileştiren ve yaşam boyu genel sağlığını koruyan tedaviler önemli bir klinik ihtiyaçtır. SMN bağımlı terapötik yaklaşımlar ancak presemptomatik olarak uygulandığında motor nöron fonksiyonları eski haline gelebilmektedir. Bundan dolayı erken tanı SMA hastaları için çok kritiktir. SMA fare modellerinde yapılan preklinik çalışmalardan elde edilen veriler ve biyobelirteçlerin belirlenebilmesi SMA erken tanısında elzem olacaktır.

Günümüzdeki mevcut tedaviler çok maliyetli olduğu için sadece bazı ülkelerin sağlık sigortaları ilaçların maliyetini karşılamaktadır. Ülkemizde şu an için SMA tedavisinde nusinersen kullanımı da ciddi kriterlere tabidir. FDA onaylı diğer ilaçlar onasemnogene abeparvovec-xioi ve risdiplam ise ülkemizde şu an için kullanıma sunulmamıştır.