Derleme

Yaygin Damar Içi Pihtilasmasi - Derleme

  • Ünsal Günay
  • Birol Baytan
  • Özcan Bör
  • Adalet Meral Günes

J Curr Pediatr 2004;2(4):-

Yaygin damar içi pihtilasmasi (YDP); Sepsis, sok, siddetli dehidratasyon gibi çesitli olaylarin seyri sirasinda koagülasyon mekanizmasinin sistemik olarak aktive edilmesi sonucu damar içinde yaygin fibrin depolanmasi, hemostatik elemanlarin parçalanmasi ve tüketimi ile karakterize bir sendromdur (1). Bu sendrom ‘’Disssemine Intravasküler Koagulasyon (DIK)’’ olarak da isimlendirilmektedir.Pihtilasma sisteminin aktive edilmesi sonucunda koagülasyon faktörleri ile trombositler harcanir, proteaz inhibitörleri azalir. Bunun sonucunda tromboz ile kanamanin birlikte görüldügü klinik durum ortaya çikar (2).


Etiyoloji

Bir çok hastalikta veya patolojik durum sirasinda YDP gelisebilir. Yanlis transfüzyon sonrasi meydan gelen hemolizle ortaya çikan eritrosit ADP’si veya membran fosfolipidleri prokoagülan sistemi aktive ederek YDP gelisimini tetikleyebilir (3,4).Septisemi YDP ile sik birliktelik gösterir. En yüksek oranda meningokoksemi ve diger gram negatif bakteri enfeksiyonlarinda görülür (5). Endotoksin ve bakteri duvari lipopolisakkaritleri faktör XII’yi aktif hale geçirir, trombosit salinimini arttirir, endotel hasarina neden olur. Ayrica granülositlerden prokoagülan sitokinlerin salinimina neden olur, sonuçta YDP baslar. Endotoksin ayrica TNFa, IL-1 ve kompleman aktivasyonuna neden olarak endotel hasarina ve geçirgenliginin artisina yol açar, tüm bunlara bagli olarak da çoklu organ hasarina neden olur (5,6).HIV, varisella, hepatit virüsleri, CMV gibi pek çok viral enfeksiyon da YDP’a neden olabilir. Bunlarin YDP’ni nasil tetikledikleri açik degildir ancak antijen-antikor bagimli FXII aktivasyonuyla olabilecegi düsünülmektedir (7). Siddetli viral hepatit veya akut karaciger yetmezligine yol açabilen patolojiler ve lösemi, lenfoma ile yaygin metastaz yapmis solid tümörlerde de görülebilir (8).Asidoz; endotel hasarina, faktör XII ile faktör XI aktivasyonuna, trombosit ve prokoagülan sistemin aktivasyonuna neden olur. Asidoza neden olan tüm klinik durumlar YDP’e neden olabilir (9).Yanik, yilan sokmasi ve crush sendromu da yikilan dokulardan açiga çikan doku faktörü ve enzimlerle YDP gelisimine neden olabilir. Açik kafa travmalari ve kraniotomide de beyinde fosfolipid salinimindan dolayi YDP gelisebilir.Ayrica dogum komplikasyonlari; amniyotik sivi embolisi, düsük, ölü fetus sendromu, abruptio plasenta gibi durumlarda da YDP riski artmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11).


Patoloji

Çok sayidaki otopsi bulgulari ile degerlendirme yapilmistir. Çesitli organlarda kanama, hemorajik nekroz, küçük damarlarda mikrotrombüs, büyük ve orta çapli damarlarda tromboz en sik bulgulardir. Otopsiler ve vakalarin laboratuvar verileri karsilastirildiginda laboratuvar degerleri normal olsa bile otopside patolojik bulgularin olabilecegi bildirilmistir (11). Resrospektif patoloji çalismalarinda semptom olmamasina ragmen %50 civarinda bakteriyel olmayan trombotik endokardit saptanmistir. En sik böbrek ve akcigerler etkilenirken bu organlari beyin, kalp ve karaciger takip eder (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12).


Patofizyoloji

Fizyolojik durumda bir damarda hasarlanma oldugunda trombin üretimi ve ona bagli pihti olusumu hasarli bölge ile sinirli kalir. Burada dogal inhibitör sistemlerinin devreye girdigi görülür. YDP gelisiminde ise bu sinirlandirilma olamadigindan sistemik hale geçer. Patojenezde rol alan mekanizmalarin; doku faktörünün aktive edilmesi ile koagülasyonun baslatilmasi ve fizyolojik antikoagülan sisteminin yetersiz kalmasi sonucu fibrinolizisin duraksamasi oldugu düsünülmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13).Mekanik doku ve/veya endotel hasari ile endotel hücreleri, nötrofil, monosit, trombositlerin sitokin ve diger mediatörlerle etkilesmesi sonucu koagülasyon baslatilir. Hasarlanan endotel hücreleri ve monositlerden TF (doku faktörü) üretilir ve salinir. Çalismalarda düsük doz endotoksin verilmesinden sonra direkt etki veya monositlerden salinan IL1b, TNFa ve IL6 araciligi ile TF saliniminin arttigi saptanmistir. Ayrica endotoksin ile aktive olan trombositlerden salinan P-selektin araciligi ile uyarilan monositlerden TF yapimi artarak prokoagülan mekanizmayi tetikler (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Çesitli yollardan uyarilan monositlerden; interlökinler ve TF’nün yani sira trombosit aktivasyonuna ve agregasyonuna yol açan, damar geçirgenligini arttiran trombosit aktive edici faktör de (PAF) salinir (14,15). Fizyolojik durumda trombin olusumu ile baslayan pihti gelisimi AT (Antitrombin), protein C-S, trombomodülin, heparin ko-faktör II ile dengelenir ve olayin yaygin bir hal almasi engellenir (13,14,15). Sürekli trombin olusumundan dolayi AT’nin tüketilmesi, aktive nötrofiller tarafindan salinan elastaz ile ortadan kaldirmasi, ayrica hepatik disfonksiyon ile yapimin azalmasi sonucu dolasimdaki AT miktari düser. Protein C’nin asiri kullanimi, karacigerden yapiminin azalmasi, vasküler yataktan kaçis ve endotel hücrelerinde trombomodulinin inhibisyonu ile yeterli protein C aktivasyonunun engellenmesi ile aktive protein C miktari da azalir. Akut faz reaktani C4b dolasimda artarak Protein S’yi baglar ve serum düzeyini düsürür (14,15) (Sekil 1).Sistemik dolasimdaki trombin ile fibrinojenden fibrinopeptid A ve B olusur ve fibrine polimerize olurlar, bu da mikrovasküler tromboza, kan akiminda yavaslamaya, periferik iskemiye ve son organ hasarina neden olur (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Fibrinin mikrosirkülasyonda depolanmasi ile trombositler yakalanir ve trombositopeni gelisir (2,3). Dolasimdaki serbest plasmin kompleman sistemini de aktive etmesi ile trombosit yikimi artar, trombositopeni meydana gelir ve daha çok trombosit prokoagülan maddesi ortama verilir. Kompleman sisteminin aktivasyonu ile hipotansiyon ve soka neden olacak damar geçirgenligi artacaktir. Ayni zamanda kinin sisteminin aktivasyonu da damar geçirgenligi, hipotansiyon ve soku arttiran önemli bir patofizyolojik olaydir (11,12,13,14,15,16).


Mortalite ve Morbidite

Morbidite ve mortalite altta yatan hastaliga ve koagülopatinin agirligina baglidir. Mortalite orani %31-86 arasinda degisir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13).


Klinik semptom ve bulgular genellikle altta yatan esas hastalik ile iç içe geçmistir. Kanama hastalarda %70-90 oraninda bildirilmektedir (1,11,12). Genellikle petesi ve ekimozlara, girisim yapilan yerlerden ve cerrahi kesilerden kanama eslik eder. Daha çok mukozal yüzeylerdedir, ancak akciger, gastrointestinal ve santral sinir sistemi gibi hayati tehdit eden organ kanamalari görülebilir (1,12,15).Tromboembolik komplikasyonlara nispeten daha az oranda (%10-40) rastlanir. Arteriyel, venöz tromboemboliler veya mikrovasküler trombüsler sonucu organ fonksiyon bozukluklari olusur. Tromboz birçok organda görülebilir, vakalarin %25-67’sinde afferent glomerüler arteriollerinin mikrotrombüsleri sonucu renal kortikal iskemi ve/veya akut tübüler nekroz gelistigi saptanmistir (1,12,15). Oligüri, anüri, azotemi ve hematüri tabloya eslik edebilir. Serebral emboli ve bakteriyel olmayan trombotik endokardit saptanabilir. Vakalarin %22-50’sinde uzamis hipotansiyon ve enfeksiyon etkenine bagli olarak çesitli derecede hepatit görülür. Akciger semptomlari hipoksiden akut respirauar distrese dek genis bir dagilim gösterir. Hizli hemolize bagli anemi gelisebilir (1,3,13,15).Ayirici Tani

Parankimal karaciger hastaliklari, primer fibrinojenolizis, kardiopulmoner by-pass, vitamin K eksikligi, heparin kullanimi, mikroanjiopatik hastalikta da benzer klinik ve laboratuvar bulgular olabilir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).


Laboratuvar Bulgulari

YDP sendromu tanisi ve izleminde kullanilan laboratuvar testleri: trombin, plazmin olusumunu, koagülasyon elemanlarinin tüketimini, dogal inhibitör yikimini ve hedef organ hasari veya yetmezligini gösterenler olarak siniflandirabilir (3) (Tablo 1).Protrombin zamani (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamani (aPTT), trombosit sayimi gibi rutinde kullanilan tarama testleri tüketimi göstermeleri açisindan degerli olmak ile beraber tani için prokoagülan durumu gösteren testlerden birinin varligi da aranmalidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Periferik yaymada; parçalanmis eritrositler, orta derecede retükülositoz, lökositoz ve sola kayma hastalarin çogunda görülür (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11). Ayrica trombositopeni ve iri trombositler sik rastlanan periferik yayma bulgularidir (11).Trombosit sayisi tipik olarak azalmaktadir (20.000 – 100.000/ mm3), ayrica trombosit fonksiyon testleri de bozulmaktadir. Platelet Faktör-4 ve beta- tromboglobulin düzeyleri; genel trombosit aktivasyonunun ve saliniminin göstergeleri olup, artmistir. YDP’li hastada düsük olan trombosit sayisinin yükselmesi tedavinin basarili oldugunu ve damar içi pihtilasmanin kontrol altina alinmaya basladigini gösterir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11).D-dimer plasmin tarafindan parçalanan çapraz bagli fibrinin yikilmasi ile ortaya çikar, testin bu nedenle fibrin yikim ürünleri için duyarliligi yüksektir. Travma ya da ameliyat gibi durumlarda, sirotik hastalarda ve böbrek yetmezliginde de artmis bulunabilecegi unutulmamalidir (15,16). YDP’de erken dönemde artar ve hastalik boyunca yüksek düzeyde bulunur. Organize fibrin üzerindeki neoantijenlerin ölçülerek monoklonal antikor testi ile tespiti çok spesifik ve güvenilirdir. D-dimerin normal düzeyde bulunmasi tanidan uzaklastirir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Fibrin yikim ürünleri (FYÜ), hastalarin %85-100’ünde artmis olmasina ragmen özgüllügü düsüktür. Özellikle D-Dimer seviyesini yükseltebilecek diger patolojilerin varliginda yararlidir. Dolasimdaki çözünebilir fibrin monomerleri protamin sülfat veya etanol jelasyon testleri ile saptanir (15). Ancak oral kontraseptif kullanimi, pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü, enflamasyon bazi böbrek hastaliklari gibi klinik durumlarda FYÜ ve dolasimdaki çözünebilir fibrin monomerlerinin arttigi bilinmektedir (16).Rutinde hem pahali hem de karisik olmasi nedeniyle sik kullanilamayan duyarliligi ve özgüllügü yüksek olan bazi testler sunlardir;Trombin fibrinojenden fibrinopeptid-A olusturarak, fibrinojeni parçalar ve esas antagonisti ile birleserek çözülmeyen trombin-antitrombin kompleksini (TAT) olusturur. ELISA yöntemiyle protrombin fragment 1-2 ve TAT kompleksi degerleri ölçülebilmektedir. Fibrinopeptid-A’nin varligi trombinin fibrinojene etki ettiginin göstergesidir ve tedavinin etkinliginin izlenmesi açisindan yararlidir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Antitrombin seviyesinin saptanmasi tani ve tedavinin izlenmesinde önemli testtir. YDP sirasinda trombin ve diger aktif pihtilasma faktörleriyle çözülmez kompleksler olusturan antitrombinin düzeyi azalmaktadir. Antitrombin seviyesinin düsmesi, bu sistem aktivasyonunun ve inhibitör tüketiminin dolayli göstergesidir. Yeni bir test de prokoagülasyona oldukça duyarli olan trombin prekürsor protein (TPP) ölçümüdür; bununla dolasimdaki çözünebilir fibrin polimerleri saptanabilmektedir. Ilk bilgiler yararli olacagi yönünde olmasina karsin ileri arastirmalar gerektirmektedir (16,17). Plasminojenin azalmasi ve dolasimda plasminin varligi fibrinolitik sistemin aktivasyonunu gösterir. Eger fibrinolitik sistem aktivasyonu durdurulamaz ise hedef-organ hasari nedeniyle gelisecek olan mortalite ve morbidite tahmin edilenden daha büyük olacaktir. Dolasimdaki plasmin alfa 2 antiplasmin (alfa 2 plasmin inhibitörü) tarafindan hizlica, yavas etkili alfa 2 makroglobulin ile kompleks olusturarak inaktive edildiginden, direkt plasmin ölçümü zor olmaktadir. Ancak bu iki molekülle olusan komplekslerin (plasmin-alfa2 plasmin inhibitörü kompleksi) düzeyi YDP’li hastalarda artmakta ve remisyona giren hastalarda ise azalma göstermektedir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Düsük faktör VIII, V, fibrinojen ve antitrombin düzeylerinin mortalite riskinin belirlenmesinde yüksek duyarliliga ve özgüllüge sahip oldugu gösterilmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11).Laboratuvar testlerine göre yaygin damar içi pihtilasmasi skorlamasi tablo 2’de belirtilmistir. Skor bes veya üzerinde ise açik, besin altinda ise YDP süphesi olarak degerlendirilmeli ve testler bir gün sonra tekrarlanmalidir (18).