Olgu Sunumu

TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu Saptanan Bir Ailede Prenatal Tani: Bir Olgu Sunumu

10.4274/jcp.55265

  • Mutlu Karkucak
  • Demet Hafizoglu
  • Sebnem Özemri Sag
  • Sevgen Tanir Basaranoglu
  • Orhan Görükmez
  • Sebnem Sara Kiliç
  • Tuna Gülten
  • Tahsin Yakut
  • Yalçin Kimya
  • Davut Gül

Gönderim Tarihi: 25.03.2013 Kabul Tarihi: 25.10.2013 J Curr Pediatr 2014;12(2):123-126

Otozomal resesif osteopetrozis (ORO) genellikle infant veya çocukluk çaginda ölüme yol açan ciddi bir hastaliktir. TNFSF11 geni tarafindan kodlanan RANKL ve TNFRSF11A geni tarafindan kodlanan RANK proteinleri osteoklast olgunlasmasi için önemli olup bu genlerdeki mutasyonlarin ORO gelisiminde rol oynadigi gösterilmistir. Bu yazida aralarinda akrabalik bulunan eslerin 2 çocugunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmis. Bir sonraki gebelik sirasinda CVS materyali üzerinde yapilan mutasyon analizinde, fetusta heterozigot mutasyon saptandi. Gebelik terme kadar devam etti ve saglikli bir erkek çocuk dogdu. Prenatal mutasyon analizi, mutasyonu bilinen hastaliklarda ebeveynin anksiyetesini rahatlatmak ve aileye genetik danisma vermek için önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Mutasyon, TNFRSF11A geni, prenatal tani

Giris

Otozomal resesif osteopetrozis (ORO) genellikle infant ve çocukluk çaginda ölüme yol açan ciddi bir hastaliktir. Kemikte kiriklar, kemik yapisinda sklerotik degisiklikler, kemik iligi yetmezligine bagli anemi, trombositopeni, hepatosplenomegali, optik sinir tutulumuna bagli görme kaybi gibi bulgular gösterebilir. Küratif tedavisi kemik iligi transplantasyonudur (1-4). ORO, genel olarak osteoklasttan zengin ve osteoklasttan fakir formlari içeren bir hastalik grubudur. Normal ya da artmis sayidaki multinükleer osteoklastlarla karakterize olan osteoklasttan zengin formu, kemik resorbsiyonu islevinde rol oynayan genlerdeki defektten dolayi olusur. Olgun osteoklast olmayan osteoklasttan fakir formda ise yakin zamanda Guerrini ve ark. tarafindan TNFSF11 geninde mutasyon tanimlanmasina kadar olus mekanizmasi tam bilinmemekteydi (5-8). TNFSF11 geni tarafindan kodlanan RANKL ve TNFRSF11A geni tarafindan kodlanan RANK proteinleri osteoklast için önemlidir; çünkü TNFRSF11A -/- ve TNFSF11 -/- delesyonlu genotipi bulunan farelerde benzer fenotip olarak olgun osteoklast yoklugundan dolayi siddetli osteopetrozis, immün yetmezlik, meme bezinde olgunlasma kusurlari ve diger minor anomaliler gösterilmistir (7,8,9,8,9,10). Guerrini ve ark. (7) tarafindan yapilan arastirmalarda, akraba evliligi bulunan ailenin hasta olan 2 çocugunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmistir. Ilk 2 çocuktaki mutasyon saptanmis oldugu için annenin üçünçü gebeliginde prenatal mutasyon analizi ile genetik danisma vermeyi amaçladik.


Olgu Sunumlari

Olgu 1 Hasta Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali’nda annenin 1. gebeliginden dogan kiz hastanin 2,5 yasindayken progresif görme kaybi, nistagmus ve tekrarlayan pnömoni nedeniyle hastaneye yatirildi. Hastanin fizik muayenesinde; bas çevresinin 97 persentilin üzerinde oldugu ve hepatosplenomegali tespit edildi. Kranial tomografisinde lateral ventriküllerin genisledigi, optik foraminanin ciddi derecede daraldigi görüldü. Tam kan sayiminda orta düzeyde anemi ve trombositopeni vardi. Immünolojik testlerinde; hipogamaglobulinemi ve tetanoz antikor yaniti düsük bulundu. T ve B lenfosit sayilari normaldi. Üç haftada bir düzenli IVIG baslandi. Alti ay süreyle prednizolon ve calcitriol tedavileri verildi. HLA uygun donörü olmadigindan kemik iligi nakli yapilamadi. Bes yasindayken nazal kavitedeki kemik yapinin hipertrofisine bagli ileri derecede solunum sikintisi olmasi nedeniyle trakeostomi açildi. Olgu 2 Ikinci gebelikten olan erkek kardes de 4 aylikken görme kaybi, nistagmus, hipotoni mental-motor retardasyon, ekstremite kiriklari ve kemik iligi yetmezligi bulgulari ile osteopetrozis tanisi aldi. Yapilan VEP ve BERA incelemelerinde uyari yavaslamasi gösterildi. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan hastaya hipogamaglobulinemisi nedeniyle 3 haftada bir IVIG tedavisi baslandi. Ancak hasta, 3 yasindayken pnömoni nedeniyle kaybedildi. Guerrini ve ark. tarafindan yapilan arastirmalarda, akraba evliligi bulunan ailenin osteopetrozis bulgulari olan bu 2 çocugunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmisti. Anne ve babanin ise heterozigot tasiyici oldugu bulunmustu. Annenin son gebeliginde CVS ile prenatal tani planlandi. CVS materyaline Tibbi Genetik Anabilim Dali’nda yapilan kromozom analizinde normal karyotip saptandi. Mutasyon analizi için CVS materyali, anne-baba, hasta olan büyük kardes ve kontrol için alinan bir bireyin kanlarindan DNA izole edildi. TNFRSF11A geninde c.508 A→G mutasyon analizi için Applied Biosystems 3130 Genetic Analyzers cihazinda yürütülen ürünlerin bilgileri “Sequencing Analysis” programinda analiz edildi. Yapilan mutasyon analizinde hasta kardes TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyon saptanirken anne, baba ve fetüste ise c.508 A→G mutasyonunu heterozigot olarak tasidigi bulundu. Ayrica normal allel varligi göstermek için mutasyonu tasimadigi düsünülen bireylerden mutasyon analizi yapildi ve normal genotipte bulundu (2).


Tartisma

Osteopetrozis, kemik hastaliklarinin heterojen bir grubudur. Son yüzyilin basinda ilk kemik arastiricilari tarafindan kalitim geçisi açisindan otozomal dominant ve otozamal resesif olarak ayrilmistir. Resesif formun fenotipi daha siddetli olurken dominant form ise hafif veya asemptomatik olarak tanimlanmistir (6,7,8). Güncel siniflamada ise genel olarak osteoklasttan zengin ve osteoklasttan fakir olmak üzere iki formu vardir. Osteoklasttan zengin ORO formda bilinen bes gen rol oynamaktadir (CA-II, TCIRG1, ClCN7,OSTM1 ve PLEKHM). Bu genler, olgun osteoklastin kemik/hücre arayüzünün asidifikasyonu veya resorbsiyon maddesinin hücre içi islenmesi ile iliskili fonksiyonlarinda rol oynarlar. Yakin zamanda tanimlanan osteoklasttan fakir ORO formda ise hem RANKL hem de RANK kaynakli mutasyonlar suçlanmaktadir (6). Akraba evliligi bulunan bir ailenin osteopetrozis bulgulari olan iki çocugunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) daha önce Guerrini ve ark. tarafindan saptanmisti (7). Anne ve babanin ise bu mutasyonu heterozigot olarak tasidigi bulundu. Üçüncü çocuga gebe olan ailenin otozomal resesif geçis gösteren bu hastalik sebebiyle hastalikli çocuk dogurma riski ¼’tür. Ailenin iki tane hastalikli çocuk öyküsü bulunmasi, yeni gebede riskin yüksek olmasi ve anne 2,5 aylik gebe olmasi açisindan olgu önem arzetmektedir. Invaziv bir girisimin yapilmasi (CVS), yurt disi sebebiyle maliyet ortaya çikmasi, gebeligin ilerlemesi ve dogacak çocugun saglikli olup olmamasi ailede endiseye sebebiyet vermekteydi. Ayrica yeni dogacak çocuk için aileye verilecek genetik danisma açisindan mutasyon analiz sonucunun bilinmesi önemlidir. Bu sebeple CVS materyalinden mutasyon analizi planlandi. Hastaligin siddeti ve ailelere etkisi göz önüne alindiginda prenatal tani çok önem kazanmaktadir. Önceden bilinen mutasyonu bulunan gebelerde prenatal tani genetik danismaya büyük katki saglar ve sonraki gebeliklere yol gösterici olur. Ayrica mutasyon sonucu agir klinik bulgulara neden olan hastaliklarin saptanmasi aileler adina ve yurtdisinda çalisilan mutasyonlari kendi imkanlarimizla çalisabilmemiz ülkemiz adina önemlidir. Özet olarak burada TNFRSF11A (RANK) gen mutasyonu tasiyan bir ailede prenatal tani yaptik. Prenatal tani hastaligin erken saptanmasina yardimci olup gebelik anksiyetesini azaltmak ve aileye daha iyi bir genetik danisma verme açisindan önemlidir.


1. Gerritsen EJ, Vossen JM, van Loo IH, Hermans J, Helfrich MH, Griscelli C, Fischer A. Autosomal recessive osteopetrosis: variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics . 1994;93:0-247.

2. Abdel-Al YK, Shabani IS, Lubani MM, al-Ghawabi MA, Ibrahim MD, al-Mohtaseb S, et al. Autosomal recessive osteopetrosis in Arab children. Ann Trop Paediatr . 1994;14:0-59.

3. Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A, et al. Working Party on Inborn Errors of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol . 2004;124:0-63.

4. Phadke SR, Fischer B, Gupta N, Ranganath P, Kabra M, Kornak U. Novel mutations in Indian patients with autosomal recessive infantile malignant osteopetrosis. Indian J Med Res. . 2010;131:0-508.

5. Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med . 2004;351:0-2839.

6. Villa A, Guerrini MM, Cassani B, Pangrazio A, Sobacchi C. Infantile malignant, autosomal recessive osteopetrosis: the rich and the poor. Calcif Tissue Int . 2009;84:0-1.

7. Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, et al. Human osteoclast-poor osteopetrosis with hypogammaglobulinemia due to TNFRSF11A (RANK) mutations. Am J Hum Genet . 2008;83:0-64.

8. Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet . 2007;39:0-960.

9. Dougall WC, Glaccum M, Charrier K, Rohrbach K, Brasel K, De Smedt T, et al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development. Genes Dev . 1999;13:0-2412.

10. Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med . 2004;351:0-2839.