Giris

Baslica mide ve duodenum olmak üzere birçok doku tarafindan üretilen ghrelin hormonu, 28 aminoasitten olusmaktadir, insanlarda enerji dengesi, besin alimi ve büyüme üzerinde etki gösterdigi bilinmektedir (1). Kesfedilmesinden sonra ghrelin hormonunun çok çesitli biyolojik fonksiyonlari oldugu anlasilmis, büyüme hormonu salinimini güçlü bir sekilde uyarmanin disinda ACTH, kortizol, katekolaminler ve prolaktin düzeylerini artirdigi, gonadotropinleri baskiladigi, gastrik motiliteyi ve asit salinimini artirdigi ve glukoz homeostazinda rol oynadigi gösterilmistir (2-5). Son zamanlarda ghrelinin pankreasta bulunan bazi hücreler tarafindan salgilandigi ve plazma glukoz düzeylerini artirdigi kesfedilmistir (6-8). Bazi çalismalarda ghrelinin insülin salinimini uyardigi, bazilarindaysa baskiladigi gösterilmistir (9-13). Ghrelin salinimi negatif enerji dengesinin oldugu durumlarda artmakta, pozitif enerji dengesinin oldugu durumlarda azalmakta ve intravenöz ghrelin uygulanmasi hiperglisemiye yol açmaktadir (12,13). Insülin benzeri büyüme faktörü, IGF-1’in insanlarda büyümeyi saglamasinin disinda karbohidrat metabolizmasinda rol aldigi ve kan glukoz düzeylerinde düsüse yol açtigi bilinmektedir (14). Ghrelin ve karbohidrat metabolizmasi arasindaki iliskiler tam olarak aydinlatilamasa da ghrelin, insülin, glukoz ve IGF-1/IGFBP-3 metabolizmasi arasinda siki iliski oldugu düsünülmektedir. Diyabetli çocuklarda IGF-1, IGFBP-3 ve ghrelin düzeylerini konu alan yeterli sayida çalisma bulunmamaktadir. Bu çalismada, tip 1 diyabetli kiz olgularda glisemik kontrolün ghrelin, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri üzerine etkisinin belirlenmesi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntem

Çalisma Kasim 2007-Aralik 2008 tarihleri arasinda, diyabet hastaligi nedeniyle üç ayda bir düzenli olarak görülen olgular arasindan, 32 tip 1 diyabetli kiz olgu seçilerek gerçeklestirildi. Olgulara çalisma hakkinda bilgi verildikten sonra, ebeveynleriyle birlikte çalismaya katilim onaylari alindi. Seçilen olgularin yaslari 14 ile 20 arasinda degismekteydi ve hepsinin pubertesi Tanner evre 5’ti. Tip 1 diyabetli kizlar son 1 yil içinde ölçülen glikozile hemoglobin (HbA1c) düzeylerinin ortalamalarina göre “iyi metabolik kontrollü” ve “kötü metabolik kontrollü” olmak üzere 2 gruba ayrildilar. Iyi metabolik kontrol için Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) tarafindan önerilen HbA1c’nin %7’nin altinda olmasi kriteri göz önüne alindi (15). Metabolik kontrolü kötü olan olgular arasinda son 1 yil içinde ortalama HbA1c düzeylerinin en düsük %8,2 oldugu gözlendi. Birinci grupta iyi metabolik kontrol saglanan 18 kiz olgu, ikinci grupta metabolik kontrolü kötü olan 14 kiz olgu mevcuttu. Yas ve puberte evresi benzer olan 15 kiz olgu seçilerek saglikli kontrol grubu olusturuldu. Tip 1 diyabetli kiz olgularin tamami yogun insülin tedavisi (günde 4 kez insülin enjeksiyonu) aliyordu. Tip 1 diyabetli olgularin 3 ayda bir HbA1c düzeyleri, yillik rutin biyokimyasal analizleri ve tiroid fonksiyonlari inceleniyordu. Olgularin 6 ayda bir mikroalbumin düzeyleri, yilda bir elektromyografileri (EMG) ve retina muayeneleri yapilmaktaydi. Olgularin antropometrik ölçümleri poliklinigimizin hemsiresi tarafindan alinarak vücut-kitle indeksleri (VKI-kg/m2) hesaplandi. Bütün olgularin 12 saatlik açligi takiben sabah saat 08:30 ile 09:00 arasinda venöz kan örnekleri alindi. Alinan örnekler santrifüj edildikten sonra -80°C’de saklandi ve ELISA yöntemiyle (Desacyl-Ghrelin-ELISA Kit, SCETI-Mitsubishi Kagaku Iatron) ghrelin düzeyleri ölçüldü. Serum IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri IRMA yöntemi kullanilarak ölçüldü (DSL-2800 Active IRMA kit and DSL-6600 Active IRMA kit, Texas, USA). Plazma glukoz düzey ölçümleri için glukoz oksidaz metodu (Roche/Hitachi Modular Analytics 917-P 800/D 2400 module) kullanildi. Insulin düzeylerinin ölçümlerinde otoanalizör (Roche Modular Analytics E 170) kullanildi (Conversion factor: pmol/Lx0,144=mU/ml). Serum lipitleri için; total kolesterol düzeyleri Roche/Hitachi 747 Systems, trigliserit düzeyleri Roche/Hitachi 902 Systems ve HDL düzeyleri Roche/Hitachi 917 Systems (2nd generation) yardimiyla ölçülmüs, LDL seviyeleri ise “LDL=Total Kolesterol-(Trigliseritler/5+HDL)” formülüyle hesaplanmistir. Elde edilen veriler için SPSS 16.0 programi (SPSS for Windows software (SPSS Inc, Chicago, IL) kullanilarak istatistiksel degerlendirme yapildi. Verilerin normal dagilimini görmek için Kolmogorov-Smirnov testi uygulandi. Üç grubun aralarindaki farkliliklari göstermek için nonparametrik test olan Kruskal-Wallis testi kullanildi. Ölçülen degiskenler arasindaki korelasyonlari göstermek için Pearson korelasyon analizi uygulandi. Bütün degerler “ortalama+standart sapma” seklinde ifade edilerek, p degerinin %5’ten küçük olmasi anlamli kabul edildi.

Bulgular

Üç grubun yas ortalamalari benzer bulundu; iyi metabolik kontrollü olgularin ortalama yaslari 16,2±1,65 yil, kötü metabolik kontrollü olgularin 17,2±1,9 yil, kontrol grubundaki olgularin ise 15,8±2,0 yil idi (161). Metabolik kontrolü kötü olan olgularin ortalama diyabet süresi 6,9±2,33 yil, metabolik kontrolü iyi olan olgularin, 4,5±1,27 yil idi. Kötü metabolik kontrollü olgularin ortalama diyabet süresi iyi metabolik kontrollü olgulardan daha uzun idi ve aradaki fark anlamli bulundu (24). Son 1 yil içinde bakilmis olan HbA1c düzeylerinin ortalamasi iyi metabolik kontrollü diyabetli olgularda %6,2±0,56 ve kötü metabolik kontrollü diyabetli olgularda %9,5±0,89 idi (5). Kötü metabolik kontrollü olgularin 5’inde tip 1 diyabete bagli gelisen komplikasyonlar mevcuttu. Bu olgularin üçüne erken evre retinopati tanisi konulmustu. Iki olgu sebat eden mikroalbuminüri nedeniyle ACE inhibitörü-Ramipril kullanmaktaydi. Kötü metabolik kontrollü olgularin 2’sinin izleminde otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi) tespit edilerek tiroid hormonu (Na-L-tiroksin) replasmani baslanmisti. Lipit profilleri açisindan ortalama degerlere bakildiginda, iyi ve kötü metabolik kontrollü diyabetli olgularin kendi aralarinda ve diyabetli olgularla saglikli kontroller arasinda anlamli fark olmadigi görüldü (5). Kötü metabolik kontrollü olgularin dördünde hiperkolesterolemi saptandi. Bunlarin üçünde ailevi hiperkolesterolemi mevcuttu ve kolesterol düsürücü Atorvastatin baslanmisti. Metabolik kontrolü iyi olan kizlarin hiçbirinde diyabete bagli herhangi bir komplikasyon saptanmamisti. Olgularin ortalama agirliklari iyi metabolik kontrollü olgularda 48,0±4,4 kg, kötü metabolik kontrollü olgularda 52,7±6,2 kg, kontrol grubunda 49,4±3,1 kg bulundu (Tablo 1). Agirlik SDS’lerinin ortalamalari iyi metabolik kontrollü olgularda -1,5±0,72, kötü metabolik kontrollü olgularda -0,18±0,89, kontrol grubunda -1,31±0,64 olarak hesaplanirken, kötü kontrollü grupta diger iki gruba göre anlamli olarak düsük bulundu (5). Olgularin ortalama boylari iyi metabolik kontrollü grupta 159,3±12,4 cm, kötü metabolik kontrollü grupta 153,2±14,0 cm, saglikli kontrol grubunda 160,1±13,5 cm idi (Tablo 1). Vücut kitle indekslerinin ortalamalari iyi metabolik kontrollü grupta 18,81±1,34 kg/m2, kötü metabolik kontrollü grupta 22,5±2,2 kg/m2 kontrol grubunda 19,33±1,4 kg/m2 idi (Tablo 1). Boy SDS’lerinin ortalama degeri kötü kontrollü grupta diger iki gruba kiyasla istatistiksel olarak anlamli derecede düsük bulundu (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,2,3,4,5). Ancak VKI SDS’lerinin ortalama degeri kötü kontrollü grupta diger iki gruba göre istatistiksel olarak anlamli derecede yüksek bulundu (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,2,3,4,5). Ortalama plazma ghrelin düzeyleri iyi metabolik kontrollü olgularda 483,4±221,9 pg/ml, kötü metabolik kontrollü olgularda 310,7±110,2 pg/ml, kontrol grubunda 471,9±175,0 pg/ml bulundu (Tablo 3, Sekil 1). Ghrelin düzeyleri iyi metabolik kontrollü olgularla saglikli kontroller arasinda benzer bulunurken (5), kötü metabolik kontrollü olgularin ghrelin düzeyleri diger iki gruba göre anlamli olarak düsük bulundu (5). Ortalama serum IGF-1 düzeyleri iyi metabolik kontrollü olgularda 233,9±59,2 ng/ml, kötü metabolik kontrollü olgularda 183,9±36,7 ng/ml, kontrol grubunda 247,3±48,5 ng/ml idi (Tablo 3). Serum IGF-1 düzeyleri kötü metabolik kontrollü olgularda iyi metabolik kontrollü olgulara ve kontrol grubuna kiyasla düsük bulundu (5). Iyi metabolik kontrollü olgularla kontrol grubu arasinda anlamli fark yoktu (5). Ortalama serum IGFBP-3 düzeyleri iyi metabolik kontrollü olgularda 3,3±0,53 mg/L, kötü metabolik kontrollü olgularda 3,0±0,46 ve kontrol grubunda 3,4±0,49 mg/L bulundu (Tablo 3). IGFBP-3 düzeyleri için 3 grup arasinda anlamli fark yoktu (5). Iyi metabolik kontrollü grupta ghrelin ve IGF-1 düzeyleri arasinda korelasyon bulunamadi (879). Benzer sekilde ghrelinle ortalama HbA1c düzeyleri arasinda korelasyon yoktu (192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323). Iyi metabolik kontrollü diyabetli olgularda ghrelinle VKI arasinda negatif yönde, güçlü korelasyon bulunmaktaydi (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466,467,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,480,481,482,483,484,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496,497,498,499,500,501,502,503,504,505,506,507,508,509,510,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,599,600,601,602,603,604,605,606,607,608,609,610,611,612,613,614,615,616,617,618,619,620,621,622,623,624,625,626,627,628,629,630,631,632,633,634,635,636,637,638,639,640,641,642,643,644,645,646,647,648,649,650,651,652,653,654,655,656,657,658,659,660,661,662,663,664,665,666,667,668,669,670,671,672,673,674,675,676,677,678,679,680,681,682,683,684,685,686,687,688,689,690,691,692,693,694,695,696,697,698,699). Kötü metabolik kontrollü diyabetli olgularda ghrelinle IGF-1 düzeyleri arasinda korelasyon bulunamazken (770), ghrelinle HbA1c arasinda negatif yönde iliski mevcuttu (45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466,467,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,480,481,482,483,484,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496,497,498,499,500,501,502,503,504,505,506,507,508,509,510,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543). Ghrelinle VKI arasinda negatif yönde korelasyon mevcuttu (20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466,467,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,480,481,482,483,484,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496,497,498,499,500,501,502,503,504,505,506,507,508,509,510,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,599,600,601,602,603,604,605,606,607,608,609,610). Kontrol grubundaki olgularda ghrelinle IGF-1 düzeyleri arasinda ve ghrelinle VKI arasinda istatistiksel olarak anlamli iliski bulunamadi (864).

Tartisma

Hormonal faktörler ve beslenme ghrelinle siki iliskilidir, ögünler öncesi artan ghrelin beslenmeyle birlikte baskilanir ve intravenöz uygulanan glukozun agizdan alinan glukoza benzer sekilde ghrelini baskiladigi bilinmektedir (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Plazma ghrelin düzeyleri insülin düzeyleriyle ters yönde iliskilidir, postprandial artis gösteren insülinin ghrelin düzeylerini baskilayan baslica faktör oldugu düsünülmektedir (18). Bazi arastirmalarda ilk fazdaki kisa süreli insülin artisinin, bazilarindaysa ikinci fazdaki uzun süreli insülin artisinin postprandiyal ghrelin düzeylerini baskiladigi ileri sürülmüstür (19-22). Daha önceki çalismalarda tip 1 diyabetli olgularda ghrelin düzeylerinin baskilandigi gösterilmistir (23,24). Bu çalismalardaki diyabetli olgular iyi metabolik kontrollü veya kötü metabolik kontrollü olmak üzere ayrilmamislardir. Tip 1 diyabetli olgularda kronik hiperglisemiye bagli olarak ghrelin düzeylerinin baskilanmasi beklense de, iyi metabolik kontrol saglanan tip 1 diyabetli olgularda gliseminin saglikli kisilere yakin düzeylerde olmasinin ghrelinin baskilanmasini engelleyebilecegini düsündük. Bizim çalismamizda sadece glisemik kontrolü kötü olan olgularda ghrelin düzeyleri baskilanmistir. Soriano-Guillén ve ark.’nin (24) çalismalarinda tip 1 diyabetli olgularda ghrelin düzeylerinin ilk tani anindan itibaren baskilanmis oldugu ve insülin tedavisine baslanmasiyla birlikte bu baskilanmada anlamli bir degisiklik olmadigi bildirilmistir (24). Obez, tip 2 diyabetli olgularda yapilan çalismalarda ghrelinle insülin duyarliligi arasinda siki bir iliski bulundugu ortaya konulmustur (25,26). Kötü metabolik kontrollü tip 1 diyabetli olgularda baskilanan ghrelin düzeyleri olusan kismi insülin direnci nedeniyle daha fazla miktarda uygulanan insülin miktarina bagli olabilir. Murdolo ve ark. (27) normal bireylerde postprandiyal insülin artisinin ghrelin düzeylerinde hiperinsülinemik bireylere göre daha hizli düsüse yol açtigini, ancak hiperinsülinemik bireylerde ghrelin baskilanmasinin daha uzun sürdügünü göstermislerdir. Insülin gastrik mukoza hücrelerinden ghrelin sekresyonunu direk veya indirek yollarla baskilayabilir, nitekim saglikli insanlarda plazma ghrelin düzeylerinin insülinle indüklenen hipoglisemiye bagli olarak düstügü gösterilmistir (28). Kötü glisemik kontrollü olgular daha yüksek VKI’ne sahip, daha fazla insülin direnci olan, daha yüksek doz insülin ihtiyaci olan olgular olarak düsünüldügünde, kötü metabolik kontrollü diyabetlilerin VKI SDS’lerinin diger iki gruptakilere göre belirgin yüksek olmasi ghrelinin baskilanmasina katki sagliyor olabilir. Daha önceki çalismalar ghrelin düzeyleriyle VKI ve insülin direnci arasinda negatif yönde iliski oldugunu ortaya koymaktadir (29-31). Ghrelin düzeyleriyle HbA1c düzeyleri arasinda iyi metabolik kontrollü olgularda iliski yokken kötü metabolik kontrollü olgularda negatif yönde iliski saptamis olmamiz, tip 1 diyabetli olgularin metabolik kontrol düzeyine göre ayrilmalarinin isabetli oldugunu ve kronik hipergliseminin ghrelini belirli bir düzeyden sonra etkiledigini, insülin direncinin de isin içine girmis olabilecegini aklimiza getirmistir. Benzer bir çalismada Bideci ve ark. (32) tip 1 diyabetli çocuklarda plazma ghrelin düzeyleriyle açlik glükozu ve HbA1c arasinda iliski bulamamislardir. Bu çalismada plazma ghrelin düzeyleri arasinda anlamli fark bulunmamasina ragmen diyabetlilerin serum IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin kontrol grubundaki olgulardan düsük oldugu görülmüstür (32). Bizim çalismamizda kötü metabolik kontrollü diyabetlilerin serum IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri kontrol grubundaki olgulardan düsük, iyi metabolik kontrollü olanlarin IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleriyse benzer bulunmustur (Tablo 2). Li ve ark. (33) kötü metabolik kontrollü diyabetlilerde büyüme hormonu-IGF-1 aksinin bozulmasi sonucu büyüme geriligi görüldügünü ileri sürmüslerdir. Kötü kontrollü olgularin boylari diger iki gruptakilere göre daha kisa gözükse de aradaki fark anlamli bulunmamistir (Tablo 1). Kötü kontrollü olgularda IGF-1’in daha düsük olmasina ragmen IGF-1’i baglayan baslica protein olan IGFBP-3 düzeylerinin düsük olmamasi da IGF-1’in etkinligini azaltarak büyüme üzerine olumsuz katki saglayabilir. Radetti ve ark. (34) diyabetli olgularda IGF-1/ IGFBP-3 oraninin saglikli kontrollere göre düsük oldugunu, bunun IGF-1’in biyo-yararlanimini azalttigini ve böylece bu çocuklarda büyüme geriligi görüldügünü ileri sürmüslerdir. Benzer çalismalarda tip 1 diyabetli çocuklarda metabolik kontrolün kötü olmasiyla orantili büyüme hormonu direnci bulundugu, buna bagli olarak büyüme hormonu düzeylerinin artmis, IGF-1 düzeylerinin ise azalmis bulundugu bildirilmistir (35,36). Ghrelin için oldugu gibi IGF-1 düzeyleriyle HbA1c arasinda da korelasyon bulamadik. Diyabetli olgularda ghrelin ve IGF-1 düzeyleri için persistan hiper-gliseminin mi, yoksa insülin direnci ve kullanilan insülin düzeyinin mi daha etkili oldugu net olarak anlasilamamistir. Diyabetli olgularda büyüme hormonu duyarliliginin azalmis olmasinin serum IGF-1 düzeylerinde baskilanmaya yol açtigi düsünülmektedir (37). Tip 1 diyabetli olgularda daha önce yapilmis olan çalismalarda hem IGF-1 hem IGFBP-3 düzeylerinin kontrol grubundaki olgularin IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinden düsük oldugu gözlenmistir (38,39). Munoz ve ark.’nin çalismalarinda (35) bizimkine benzer sekilde IGF-1 düzeyleri daha düsük oldugu halde, IGFBP-3 düzeylerinin tip 1 diyabetli olgularda kontrol grubuyla benzer oldugu görülmüstür. Sonuç olarak, tip 1 diyabetli olgularda ghrelin düzeyleri için metabolik kontrol oldukça önemlidir. Tip 1 diyabetli olgularda daha önceki çalismalarda tespit edildigi gibi IGF-1 düzeyleri metabolik kontrolün derecesiyle orantili olarak baskilanmakta, IGFBP-3 düzeyleri degismemektedir. Tip 1 diyabetli olgular için iyi metabolik kontrol saglanmasinin komplikasyonlarin gelisiminin ve büyüme üzerine olabilecek olumsuz etkilerin önlenmesi bakimindan degeri bir kez daha anlasilmistir.