Giris
Kritik hastalik, organizmada adaptasyon amaciyla yapildigi düsünülen ve tiroid hormon düzeylerindeki birçok dalgalanmayi da içeren bir dizi endokrin degisiklige neden olmaktadir (1). Nontiroidal hastalik ya da ötiroid hasta sendromu (ÖHS); primer olarak tiroid ile ilgili bir hastalik olmaksizin tiroid fonksiyonlarindaki degisiklikleri ifade eden bir durumdur (2). Çogunlukla preterm ya da çok düsük dogum agirlikli bebeklerde görülen bu durum, daha seyrek olarak da büyük çocuklarda akut ve kronik hastaliklar, travma, cerrahi islemler, malnütrisyon ve siddetli açlik gibi farkli durumlarda ortaya çikabilmektedir (3). Tiroid fonksiyon testleri’indeki (TFT) bu degisiklikler sistemik hastaligin siddeti ve süresi ile iliskilidir (3). Kronik bir hastalik olan Tip 1 diabetes mellitus’lu (Tip 1 DM) hastalarda da tiroid disfonksiyonu sikligi genel populasyona oranla 2-3 kat artmistir (4). Iyi kontrollü olgularda, gerçek tiroid hastaligi olmaksizin, anormal tiroid fonksiyonlarinin geçici olabilecegi bildirilmektedir (4). Bu çalisma ile yeni tanili Tip 1 DM’li olgularda ilk basvurudaki anormal TFT görülme sikligini ve bunlarin kisa süreli takip sonuçlarini degerlendirmeyi amaçladik.
Gereç ve Yöntem
Haziran 2001 ile Temmuz 2006 tarihleri arasinda, hastanemiz Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Klinigi’nde Tip 1 DM tanisi konulan ve takip edilen 42 olgunun hastane dosyalari retrospektif olarak incelendi. Kartlardan, tüm hastalarin tani yasi, cinsiyeti, tani sekli [diabetik ketoasidoz (DKA), ketozis (K) ve hiperglisemi (HG)], hastanede kalis süresi, tani zamanindaki TFT’leri, tiroid otoantikorlari, anormal TFT varliginda bunlarin tanisal dagilimi ve tedavi baslanip baslanmadigi, izlemdeki TFT düzeyleri, tiroid otoantikorlari ve tedavi durumu kaydedildi. Hastalarin yaslarina göre total tiroksin (TT4), serbest tiroksin (sT4), total triiyodotironin (TT3), serbest triiyodotironin (sT3) ve tiroid stimülan hormon (TSH) degerlerine bakilarak normal ise ötiroid (Ö), TT4 ve sT4 düsük TSH normal ise ÖHS, otoantikor pozitifligi yaninda TT4 ve sT4 yüksek TSH düsük ise hasitoksikoz (H), TT4 ve sT4 normal TSH yüksek ise kompanze hipotiroidi (KH), TT4 ve sT4 düsük TSH yüksek ise primer hipotiroidi (PH) olarak degerlendirildi. Ilk tanida en erken 1’inci günde, en geç 15’inci günde (median 4.5’uncu gün) TFT ve tiroid otoantikorlarina bakildi. Kontrol TFT’leri en erken 1’inci ay en geç 28’inci ayda (median 180’ninci gün) yapildi. Tiroid otoantikorlari, antitiroglobulin antikor (Anti TG) > 40 IU/ml, antitiroid peroksidaz antikor (anti TPO) > 20 IU/ml pozitif olarak kabul edildi. Tüm TFT’leri ve tiroid otoantikorlari Roche Modular Analytics E 70 cihazinda “Electrochemiluminescence immunometric assay” yöntemi ile çalisildi. Olgulara ait veriler bilgisayar ortaminda SSPS 13.0 paket programinda degerlendirildi, tanimlayici istatistik degerler ±2 SD (standart sapma) olarak verildi.
Bulgular
Hastalarin 22’si (%52.4) kiz, 20’si (%47.6) erkek ve ortalama yaslari 9.4 (±3.6) yas idi. Hastalar ortalama 13.1 gün hastanede yatirilarak kan sekeri regülasyonu ve egitimleri yapilmisti. Basvuru aninda 23 (%54.8) hasta DKA, 15 (%35.7) hasta K ve 4 (%9.5) hasta ise HG tablosunda idi (Tablo 1). Tani anindaki ortalama TT4 düzeyi 6.8±2.2 µg/dl, sT4 düzeyi 1.2±0.5 ng/dl, TSH düzeyi 2.2±1.4 µIU/ml, TT3: 1.1±0.3 ng/ml, sT3 düzeyi 2.4±0.7 pg/ml tespit edildi. Tani aninda hastalarin 26’si (% 61.9) Ö iken, 16’sinin (% 38.1) TFT’lerinde bozukluk saptandi. Anormal tiroid fonksiyonu tespit edilen hastalardan 12’sinde (%75.0) ÖHS, 2’inde (% 12.5) KH, birer (% 6.2) hastada ise PH ve HT vardi. Kontrolde toplam 42 hastadan, 36’si (%85.7) Ö iken, 1 (%2.4) hastada ÖHS, 3 (%7.1) hastada KH, 2 (%4.8) hastada ise PH olmak üzere toplam 6 (%14.3) hastada anormal TFT saptandi. Ilk tani ve ilk kontrolde ÖHS olarak kabul edilen hasta takipten çiktigi için tekrar degerlendirilemedi (Tablo 2). Anormal TFT saptanan 16 hastadan 13’ünün (%81.2) basvuru klinigi DKA idi (Tablo 3). Basvuruda K veya HG klinigi olan olgularin 2’sinde (%10.5), DKA’li olgularin 5’inde (%21.7) olmak üzere toplam 7 (%16.6) olguda tiroid antikor pozitifligi mevcuttu. Kontrolde ise yine 7 hastada tiroid otoantikor pozitifligi mevcuttu. Yirmi üç DKA’lu hasta kendi içinde incelendiginde baslangiçta 10’unda (% 43.5) Ö, 10’unda (% 43.5) ÖHS, 2’sinde (% 8.7) KH ve birinde de (% 4.3) PH vardi. Son tani olarak 18 (% 78.3) hasta Ö hale gelirken, 1 (% 4.3) hastada ÖHS, 2 (% 8.7) hastada KH ve 2 (%8.7) hastada KH saptandi (Tablo 4). ÖHS’lu hasta sayisi baslangiçta 10 olup takiplerde bire indi (Tablo 4). Tip 1 DM tanisi konuldugunda hiçbir hasta L-tiroksin (LT4) tedavisi almiyordu. Takiplerde 5 (3 KH, 2 PH) hastaya LT4 tedavisi baslandi. PH’li hastalardan biri Down sendromlu idi ve basvurdugunda tiroid antikorlari pozitifiti. PH saptanan ve takibinde LT4 tedavisi baslanan diger hastanin ise baslangiçta tiroid otoantikorlari pozitifti ve TFT’si normaldi. Tedavi baslanan diger KH’li hastalardan bir tanesinin tani aninda TFT’si normal iken takibinde KH gelisti, digerlerinin ise tani anindan itibaren KH’si vardi ve TRH testine abartili yanit oldugu için LT4 tedavisi baslandi. Bir hastanin tani aninda hasitoksikozu mevcuttu ve izleminde bu hasta ötiroid hale geldi.
Tartisma
Kritik hastalikta, akut ve kronik dönem boyunca bir dizi hormonal degisiklik meydana gelmektedir (1). Akut kritik hastalikta meydana gelen en dikkat çekici hormonal degisiklikler; serum katekolamin, büyüme hormonu ve kortizol düzeyinin artmasi, büyüme hormonu pulsatil saliniminin körlesmesi, insülin direnci ve ötiroid hasta sendromudur (1). Uzamis kritik hastalikta ise akut dönemle karsilastirildiginda katekolamin ve kortizol seviyeleri azalir, büyüme hormonu, TSH ve tiroid hormonlarinda azalma gözlenir (1). Günümüzde kritik hastaliklarda nöroendokrin cevapta hipotalamusun rölü hala arastirilmakla beraber, en önemli degisikliklerin hipotalamus-hipofiz-tiroid aksinda oldugu bilinmektedir. Biyolojik olarak aktif olan TT3’ün serum konsantrasyonundaki azalma, hipotalamus-hipofiz-tiroid aksinda en iyi bilinen degisikliktir (5,6). TT3 seviyesindeki düsme ve buna eslik eden sT3 düzeyindeki artma, kritik hastaliklarda tiroid fonksiyonlarindaki degisikliklerin ayar noktasidir (5). Bu degisiklikler cerrahi prosedürden saatler sonra ortaya çikabildigi gibi siddetli enfeksiyon, travma, yanik, miyokard enfarktüsü ve malignitede de meydana gelmektedir (7). Ayni degisiklikler açligin 24-36’inci saatlerinde de ortaya çikmakta ve beslenme ile geri gelmektedir. Periferdeki TT3 düzeyindeki bu düsmenin asil nedeni, 5 deiodinaz enzimi ile tiroid disi dokularda gerçeklesen T4’ten T3 dönüsümünün azalmasidir (8). Tip 1 DM, çocuk ve adölesanlarda pankreas beta hücrelerine, insüline ve glutamik asit dekarboksilaza karsi olusan otoantikorlar sonucu, endojen insülin yoklugu ile karakterize kronik bir hastaliktir (9). Hastalik, ketozis ya da ketoasidozis tablosu ile kendini gösterir ve her iki klinik tablo da insülin yoklugu veya yetersizligi sonucu olusan ve hayati tehdit eden bir durumdur (9). Tip 1 DM’ta da diger kritik hastaliklarda oldugu gibi tani döneminde tiroid disfonksiyonu sikligi normal popülasyona göre daha fazladir (10,11). Lin ve arkadaslari (11) tarafindan yapilan ve yeni tani almis 138 Tip 1 DM’li hastayi içeren bir çalismada, TFT’lere ilk 3 gün içerisinde bakilmis ve kontrol grubu ile karsilastirildiginda tiroid disfonksiyonu sikliginin daha fazla oldugu saptanmistir. Bizim olgularimizda benzer sekilde toplam 42 hastanin 16’sinda (%38.1) tiroid disfonksiyonu mevcut idi. Tip 1 DM’li hastalarda tiroid disfonksiyonu yas ve diyabetin süresi ile iliskili olarak artmaktadir (12). Hansen ve arkadaslari (12) tarafindan yapilan bir çalismada 18 yas altinda Tip 1 DM tanisi ile izlenmekte olan hastalarda tiroid disfonksiyonu prevalansinin 3 yil içinde %5’ten %8’e çiktigi görülmüstür. Tip 1 DM’li hastalarda yas ve diyabet süresi ile tiroid disfonksiyonunun artmasinin, bunlara eslik eden tiroid otoimmünitesindeki artisa bagli oldugu düsünülmektedir. Ayni çalismada tiroid otoimmünitesi %13 olarak saptanmistir; ancak eriskin Tip 1 DM’li hastalar ile karsilastirildiginda bu oranin düsük olmasi, total diyabet süresinin kisa olmasi ile açiklanmaktadir. Yeni tani alan Tip 1 DM’li hastalarda tiroid disfonksiyonu, daha çok organizmanin içinde bulundugu kritik hastalik durumu ile iliskilidir (11). Hastalarimizda tani döneminde %38.1 olan tiroid disfonksiyonu oraninin, median 180’inci günde tekar degerlendirildiginde %14.3’e indigi görülmüstür. Baslangiçtaki bu yüksek tiroid disfonksiyonu oraninin, kisa süreli takipte tiroid otoantikorlarinin görülme sikliginda bir degisiklik olmamasina ragmen düsmesinin, hastalarin baslangiçta içinde bulunduklari metabolik durum ile ilgili oldugunu düsünmekteyiz. Yeni tani alan Tip 1 DM’li hastalarinda içinde bulundugu kritik hastaliklarda ortaya çikan ÖHS’da karakteristik olan bulgu serum TT3 seviyesindeki azalmadir. TT3 düzeyindeki bu azalma ile hastaligin ciddiyeti orantilidir ve yine hastaligin ciddiyeti ile iliskili olarak serum TT3 düzeyindeki düsmeye TT4 düzeyindeki azalma da eslik edebilir (6). TT3 ve bazen de TT4 düzeyindeki bu degisiklige ragmen serum TSH seviyesi çogunlukla normaldir (6). Lin ve arkadaslari (11), yeni tani alan ve ketoasidoz klinigi ile basvuran Tip 1 DM’li olgulari ketoasidozu olmayan Tip 1 DM’li grup ve saglikli kontrol grubu ile karsilastirdiklarinda, TT3, TT4, sT4 düzeylerinin ketoasidoz tablosunda anlamli olarak daha düsük oldugunu saptamis ve yazarlar ketoasidoz tablosunun tiroid disfonksiyonuna neden oldugunu savunmuslardir. Bizim olgularimizda da benzer sekilde DKA klinigi ile hiperglisemi ve ketozis kliniginde olan hastalar karsilastirildiginda, tiroid disfonksiyonunun DKA grubunda daha fazla oldugu görüldü. Tip 1 DM’li hastalarda, tiroid fonksiyonlarindaki bu anormallikler siklikla geçici olabilecegi gibi nadiren kalici da olabilir. Bu nedenle TFT’nin ne zaman bakilacagi halen tartismalidir. Vivek ve arkadaslari (4) tiroid disfonksiyonunun az oranda kalici oldugunu, bu nedenle Tip I DM tanisi konulduktan sonra en erken birinci ayda TFT bakilmasi gerektigini öne sürmüslerdir. Bizim hastalarimizda da takipte, baslangiçtaki metabolik durum ile iliskili olan geçici tiroid disfonksiyonunun normale geldigi görüldü. Bu retrospektif çalisma ile yeni tanili Tip 1 DM’li olgularda TFT’deki anormalliklerin sik oldugu, ancak çogunlukla uzun süre devam etmedigi gözlenmistir. Bu nedenle, tiroid hastaligini düsündüren herhangi bir klinik durum yok ise, tiroid fonksiyon testlerinin ilk tanidan en az 1 ay sonra degerlendirilmesini önermekteyiz.