Kök hücre transplantasyonunun (KHK) tarihçesi 1930’lu yillara dayanmaktadir. O dönemde birkaç mililitre kemik iliginin aplastik anemili hastalarda direkt i.v infüzyonu ile sinirli olan KHT’un modern dönemi 1970’lerde baslamistir. Normal kan hücresi üretebilme yetenegi olan kök hücrenin (stem cell) periferik kan ve kordon kaninda da gösterilmesinin ardindan, uzun yillar kullanilan Kemik Iligi Transplantasyonu (KIT) terimi yerini 1990’lu yillardan sonra Kök Hücre Transplantasyonuna birakmistir. Ilk dönemlerde terminal hastalarda uygulanan KIT, teknolojinin tip dünyasina yaptigi katkilar ve çok önemli konularda (HLA tiplendirmesi, tani ve tedavi yöntemleri, enfeksiyonla mücadele, KHT’nun immunolojik yan etkileri ile mücadele) atilan dev adimlar sonucu, günümüzde çocuk ve eriskin çaginin sayisiz hastaliginda yegane kesin tedavi yöntemi olmustur. Dünyada en yaygin tek gen hastaligi olan ve ülkemiz dahil olmak üzere Akdeniz ülkelerinin önemli bir halk sagligi problemini olusturan talasemi majörün de bugün yegane kesin tedavi yöntemini KHT’nu olusturmaktadir. Aralik 1981’de KIT uygulanan ilk talasemi hastasi, 23 sene sonra saglikli bir yasam sürdürmektedir. Talasemi majörlü bir hastada KIT ilk olarak Seattle grubu tarafindan gerçeklestirilmis olsa da, bu tedavinin uluslararasi platformda kabul edilmesi ve tüm dünyada uygulanir hale gelmesini kuskusuz Pesaro KIT Merkezi saglamistir. Tüm dünyada 2000’ni askin talasemi hastasina uygulanan KHT’un yarisindan fazlasi Pesaro’da yapilmistir. Mart 1989 tarihi talasemide KHT uygulamasinda dönüm noktasi özelligi tasimaktadir. Bu tarihte, Pesaro KIT merkezinin yaptigi retrospektif bir çalisma ile talasemili hastalarda KHT sonucunu etkileyen risk faktörleri belirlenmis, bu faktörlerin belirlenmesi ile Pesaro protokolleri olarak bilinen ve tüm merkezlerce kullanilan farkli hazirlama rejimleri ortaya çikmistir. Hepatomegali, desferal ile regüler demir selasyonu ve karaciger biyopsisinde fibrozisin varligi üç risk faktörü olarak belirlenmis; hiçbir risk faktörü olmayan hastalar Klas 1, bir veya iki risk faktörü olan hastalar Klas 2, tüm üç risk faktörü olan hastalar ise Klas 3 olarak gruplandirilmistir. KHT ile iyilesme olasiligi en yüksek hastalar Klas 1 de yer almaktadirlar (140 Klas 1 hastanin 15 yillik talasemisiz yasam olasiligi %87), Klas 2 hastalarin KHT ile talasemisiz yasama olasiligi ise %82’dir. Mart 1989’a dek tüm hastalara uygulanan Protokol 6 (Busulfan 14 mg/kg + Siklofosfamid 200 mg/kg; GVHD profilaksisi CsA + metilprednizolon), 1989’da 222 retrospektif hasta üzerinde yapilan bu degerlendirme sonucunda sadece Klas 1 ve Klas 2 için uygun bulunmus, hastaligin ilerlemis evresinde olan Klas 3 hastalar için ise, bu tarihten itibaren, daha iyi sonuçlar elde etmeye yönelik yeni protokoller uygulanima sokulmustur. Ilk yeni protokolde Cy dozunun azaltilmasi ile mortalite %47’den %18’e düsmüs, ancak immunosuppresyonun azalmasi sonucu rejeksiyon riski %12’den %40’a yükselmistir. Klas 3 hastalar için yillar içinde uygulanan farkli protokoller önemli bir gözlemi net olarak açiga çikartmistir: - pediatrik yas grubunda (yas<17) sorun: artmis eritroid kitle dolayisi ile artmis rejeksiyon- eriskin yas grubunda (yas?17) sorun: artmis toksisite ve buna bagli daha yüksek mortalite Bu gözlemler isiginda Klas 3 hastalar için Nisan 1997 de uygulanmaya baslanan Protokol 26, son derece iyi sonuçlar vermis olup (33 Klas 3 (yas<17) hastada talasemisiz yasam olasiligi %80), diger bir çok merkezde de uygulanmaktadir. Talasemili bir yasamin yillar boyu vücutta yaptigi bazi zararlari KHT’nun düzeltmesi beklenemez. Talasemili hastalarda yillar boyu yapilan transfüzyonlarla vücutta biriken demir, KHT sonrasi hafif demir birikimi olan hastalarda organizma tarafindan kullanilmakta ve zaman içinde azalarak normale dönebilirken, orta veya agir demir yükü olan hastalarda bu gerçeklesmemektedir. Nitekim bu hastalarda yillar içinde biriken demirin yapmis oldugu doku harabiyeti ve organ hasari KHT sonrasi da devam etmektedir. Bu nedenle “talasemiden tam iyilesme” diyebilmek için bu hastalarin (talasemiden kurtulmus eski talasemiklerin) demir yükünü ortadan kaldirmak sarttir. Bu amaçla 1991’de baslatilan KIT sonrasi demir selasyon programi hem desferrioksaminin hem flebotominin etkin oldugunu ve eski-talasemik bir hastada yillar içinde birikmis demirin vücuttan tamamen atilabilecegini göstermistir. Özellikle agir demir birikimi olan HCV pozitif hastalarda demirin toksik etkisinin daha da arttigi hatirlanmali ve hastalar basarili bir KIT sonrasi mutlaka demir selasyon programina alinmalidirlar.Allojenik KHT uygulanimin en büyük engellerinden biri HLA uygun kardes bulunamamasidir. Talasemide aile disi HLA uygun donörden KIT uygulanimi 1994’de baslamistir. Alici ve vericinin immunogenetik özelliklerinin moleküler düzeyde çalisilmasi ile ve dikkatle seçilen bir verici ile yapilan aile disi transplantasyonlar, özellikle Klas 1 ve Klas 2 hastalarda HLA uygun kardesten yapilan KIT’na benzer sonuçlar vermistir. Bu tip transplantlarin deneyimli ve belirli donanimi olan merkezlerde yapilmasi önerilmektedir.Allojenik KIT’nda yillarca kemik iliginin ablasyonunu hedefleyen miyeloablatif hazirlama protokolleri kullanilmistir. Günümüzde bu ilke degismis ve miyeloablatif olmayan KHT uygulamalari büyük ivme kazanmistir. Talasemide KHT uygulaniminda donör ve verici hücrelerinin bir arada bulunmasi anlamina gelen miks kimeranin nadir olmadigi ve kalici bir engraftman için tam donor kimerasinin sart olmadigi görülmüstür. Miks kimera geçici (transient) olabilir, bu durumda tam kimeraya dönüsebildigi gibi, zaman içinde graftin kaybi yani rejeksiyonla da sonuçlanabilir. Geçici kimerada rejeksiyon riskini belirleyen en önemli faktör alici ve verici hücrelerinin miktarlaridir. KIT sonrasi erken dönemde alici hücrelerin %25’den fazla olmasi rejeksiyon riskini çok arttirmakta; bu oran %10’un altinda olan hastalarda ise büyük oranda tam kimera olusmakta ve rejeksiyon çok az görülmektedir. Asil enigmayi kalici miks kimera (alici ve vericinin KHT’dan yillar sonra bir arada bulunmasi durumu) gelistiren hasta grubu olusturmaktadir. Alici ve verici hücrelerinin bir arada yasayabilmelerini saglayan mekanizmanin aydinlatilmasi için çalismalar devam etmektedir. Çok az miktarda donör hücrelerinin (%30 kadar düsük oranda) yeterli miktarda b-globin zincir sentezi ve hemoglobin düzeyi saglayabilmelerinin sirri henüz çözülebilmis degildir. Kalici miks kimera olusumunun mekanizmasi aydinlatildiginda talasemide KHT uygulanimi çok farkli boyutlar kazanacaktir. Bir zamanlar erken çocukluk çaginda kaybedilen talasemi majörlü hastalar bugün KHT ile sagliklarina kavusabilmektedirler. En büyük beklenti olan “gen transplantasyonu” gerçeklesinceye kadar, günümüzde talasemi ve KHT ile ugrasan tüm bilim adamlarinin birlestigi asagidaki ortak görüs geçerliligini sürdürecektir: ‘HLA uygun kardesi olan talasemi majörlü bir hastaya en kisa sürede, hastaligin ve tedavisinin organ hasari yapmasina firsat vermeden, allojenik kök hücre transplantasyonu uygulanmalidir’.