Giris

Spinal musküler atrofi (SMA), siklikla otozomal resesif geçisli kalitsal bir nöromusküler hastalik olup survival motor nöron (SMN) genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çikmaktadir. Hastaligin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Yine de SMA, spinal kord ön boynuz hücrelerinin ve beyin sapi motor nükleuslarinin tutuldugu, hizli ilerleyen, programlanmis hücre ölümü ile patolojisini açiklayabilecegimiz bir hastaliktir. Bu nedenle SMA, çocuklarin yasam boyu fonksiyonel durumlarini etkilemektedir. Tip-1 SMA için insidans 1/25,000, prevelans 1/80,000 olarak bildirilmistir (1). Bu hastaligin klinik seyri degiskendir. SMA’nin geleneksel siniflandirmasi baslangiç yasi, ölüm yasi, hastanin sahip oldugu motor fonksiyonlara göre yapilir. Uluslararasi SMA birligi (2) klinik olarak SMA hastalarini dört gruba ayirmistir. Bu gruplar sirasiyla SMA tip-1 (agir form), SMA tip-2 (ara form), SMA tip-3 (hafif form) ve SMA tip-4’ü içermektedir. SMA tip-4 eriskin baslangiçli SMA olarak bilinir ve tipik olarak 20-30’lu yaslarda görülür. SMN gen 1 (SMN1) mutasyonu saptanan SMA’li hastalarin her üç tipinde de, 5q13’deki SMN1 geninde delesyon ve küçük intragenik mutasyonlar saptanmaktadir. Saptanan hastalikli allellerinin %95’i ekzon delesyonlari ve %5’i de küçük intragenik mutasyonlardir (3). Bu çalismada SMN1 delesyonu pozitif olan SMA’li 19’u kiz ve 19’u erkek olmak üzere toplam 38 olgunun klinik özellikleri sunulmaktadir.

Gereç ve Yöntem

Bu çalismada Mayis 2010 ile Ocak 2014 tarihleri arasinda Erciyes Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Nörolojisi Bilim Dali’na basvuran ve SMA tanisi konan 38 olgunun geriye dönük dosyalari taranarak hastalarin klinik özellikleri ve moleküler genetik bilgileri elde edildi. SMA siniflamasi Uluslararasi SMA Birligi (2) tarafindan belirlenmis olan ölçütlere göre yapildi. Bu çalismada çocukluk çagi SMA hastalari (SMA tip-1, tip-2 ve tip-3) degerlendirilmistir. Tüm hastalarin yasi, cinsiyeti, özgeçmisleri, aile öyküleri, yenidogan belirtileri, beslenme özellikleri, basvuru bulgulari, fizik muayeneleri, motor fonksiyonlari, eslik eden patolojileri, genetik mutasyonlari, takip süreleri, geçirmis olduklari hastaliklar ve uygulanan tedaviler, takip sürecinde kaybedilenlerin ölüm nedenleri arastirildi. Tüm hastalarin periferik kan örneklerinden Miller ve ark. (4) tarafindan tarif edilmis olan tuzla çöktürme yöntemiyle DNA izolasyonu yapildi. Izole edilen DNA’larin spektrofotometrik ölçümleri yapildi. Ekzon 7 ve ekzon 8 homozigot delesyonlarin saptanmasi için van der Steege ve ark.’nin (5) tarif ettigi geleneksel polimeraz zincir reaksiyonu-parçacik uzunluk polimorfizmi yöntemi uygulanarak yapildi. Tüm istatistiksel analizler SPSS 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL, USA) versiyonu paket programi uygulanarak yapildi. Sürekli degiskenler ortalama ± standart deviasyon olarak ifade edildi. Kalitatif veriler Pearson ki-kare testi kullanilarak degerlendirildi. Parametrik olmayan istatistiksel veriler Kruskal-Wallis testi kullanilarak degerlendirildi. Degiskenler arasinda pozitif ya da negatif bir korelasyon ve anlamli bir iliski olup olmadiginin arastirilmasinda Bivarite Correlations testi, Spearman korelasyon katsayilari kullanilarak yapildi. Istatistiksel anlamlilik için p degeri p<0,05 olarak kabul edildi.

Bulgular

Hastalarin 19’u (%50) erkek, 19’u (%50) kiz idi. Hastalarin ortalama yasi 26,9±25,7 ay (aralik: 3-96 ay) idi. Ortalama takip süresi 12,2±13,3 ay (aralik: 2-48 ay) idi. Hastalarin 22’si (8) SMA tip-1, 8’i (1) SMA tip-2 ve 8’i SMA (1) tip-3 idi. Hastalarimizin tümü miadinda dogmustu. Hastalarin 14’ünde (8) SMA tanisi alan kardes öyküsü vardi. Hastalarin 8’inin (1) yenidogan döneminde solunum sikintisi problemi vardi. Takip sürecinde, yenidogan döneminde emme problemleri ve solunum sikintisi yasayan hastalarin tümü tekrarlayan akciger hastaligi ile basvurmus, yogun bakim destegi gerektirmis ve bu hastalarin 3’ü yenidogan döneminde (5) kaybedilmistir. Hastalarin baslica basvuru sikayetleri; 17 hastada (7) beslenme problemleri, 9 hastada (7) basini tutamama, 7 hastada (4) oturamama, 7 hastada (4) yürüyememe, 6 hastada (8) çabuk yorulma, 5 hastada (2) merdiven çikmada zorluk ve 2 hastada (3) dengesiz yürüme idi (Tablo 1). Basini tutamama sikayeti olan hastalarda istatistiksel olarak anlamli derecede tekrarlayan akciger hastaligi gelisme riski yüksekti (14). Beslenme problemleri olan hastalarda sirasiyla tekrarlayan akciger hastaligi (1), yogun bakim destegi gerektirme (1) ve ölüm (p=0,000) gelisme riski istatistiksel olarak anlamli derecede yüksekti. Hastalarin 4’ünde (5) pektus ekskavatus, 2’sinde (3) skolyoz, 1’inde (6) sol ventrikül hipertrofisi, 1’inde (6) dekstrapoze kalp ve 1’inde (6) patent duktus arteriozus ile beraber patent foramen ovale patolojileri eslik ediyordu. Hastaliga eslik eden patolojiler ile SMA tipleri arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptanmadi (325). Hastalarin genetik incelemesinde 2 (3) hastada sadece ekzon 7, 36 (7) hastada ise hem ekzon 7 hem de ekzon 8 homozigot delesyonlari mevcuttu. Sadece ekzon 7 homozigot delesyonu olan hastalarin ikisi de SMA tip-1 idi ve hem ekzon 7, hem de ekzon 8 homozigot delesyonlari olan SMA tip-1 hastalariyla benzer klinige sahipti. Bu iki hastadan biri yenidogan döneminde kaybedilmis, digeri ise tekrarlayan akciger hastaligi nedeniyle yogun bakim tedavisi almis ve takibin ikinci yili içerisinde kaybedilmisti. Tüm ailelere genetik danisma verilmisti. Tüm olgulara oral salbutamol tedavisi verilmis ve 15 (5) olguya düzenli fizik tedavi uygulanmisti. Hastaligin seyrinde, takibin ilk yili içerisinde, 24 (2) olgu tekrarlayan akciger hastaligi tanisiyla tedavi gördü ve bu olgularin 13’ü (2) yogun bakim destegi gerektirdi. Tüm müdahalelere ragmen bu olgularin 8’i (1) takibin ilk yili içerisinde kaybedildi (Sekil 1). Sirasiyla tekrarlayan akciger hastaligi olan hastalarin 16’sinda (7), yogun bakim destegi gerektiren hastalarin 11’inde (6) ve kaybedilen hastalarin tümünde beslenme problemleri mevcuttu. Hastalarin tani yasi ile tekrarlayan akciger hastaligi arasinda orta, negatif yönlü ve anlamli bir iliski saptandi (r (38)=-0,618, p=0,000). Hastalarin tani yasi ile yogun bakim destegi arasinda orta, negatif yönlü ve anlamli bir iliski mevcuttu [r (38)=-0,527, p=0,001]. Takibin ilk yili içerisinde SMA tip-1 olgularinin %31,8’i, geri kalan SMA tip-1 olgulari ise takibin ikinci yili içerisinde kaybedildi. SMA tip-2 tanisi ile izlenen 1 olgu takibin ilk yilinda yogun bakim gereksinimi doguran akciger hastaligi nedeniyle kaybedildi.

Tartisma

SMA beyin kökü ve omurilikteki alfa motor nöronlarin dejenerasyonu ile karakterize olan ve otozomal resesif olarak aktarilan nörodejeneratif bir hastaliktir. Hastalarda dejenerasyon sonucu simetrik kas zayifligi ortaya çikmakta, ancak hastaligin baslangiç yasi ve klinik siddeti degisiklik göstermektedir. Hastaligin ayirici tanisinda spinal kord hastaliklari, diger motor nöron bozukluklari, nöropatiler, nöromusküler kavsak hastaliklari ve miyopatiler düsünülmelidir (6). SMA, 5q11.2-13.3 kromozom bölgesinde bulunan SMN genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çikmakta, hastalarin %90-98’inde SMN1 geninin yedinci ve sekizinci ekzonlarinda homozigot delesyonlar görülmektedir (3). Olgularimiza yapilan genetik inceleme sonucunda 2 (3) olguda sadece ekzon 7 ve 36 (7) olguda hem ekzon 7, hem de ekzon 8 homozigot delesyonlari saptandi. Yenidogan döneminde SMA hastalarinda emme problemleri ve solunum sikintisi görülebilir. Bizim çalismamizda yenidogan döneminde 8 (1) hastada emme problemleri ve solunum sikintisi vardi ve bu semptomlar tekrarlayan akciger hastaligi, yogun bakim destegi ve hasta kaybi yönünden kötü bir prognostik faktördü. SMA hastalarinda çocukluk çaginda önemli ölçüde motor gelisim basamaklari gecikebilir. Bizim hastalarimizda basvuru sikayetleri, siklikla ailelerin bu gelisim basamaklarindaki gecikmeleri fark etmesi sonucu olmustur. SMA hastalarinda ilerleyici kas güçsüzlügünün ilk belirtisi siklikla beslenmenin azalmasidir. Emzirme döneminde siklikla emme süresi uzar, öksürük eslik eder ve hasta çabuk yorulur. Hastalar yavas yavas kilo kaybeder ve enfeksiyon hastaliklarina hassas hale gelirler. Beslenemeyen SMA hastalarinda siklikla nazogastrik tüp ile beslenme yeterli olmaktadir (9). Özellikle ciddi gastroözofajiyal reflü hastaligi ve aspirasyon pnömonisi saptanan tip-1 SMA hastalarinda gastrostomi önerilmektedir (10). Çok merkezli genis serili bir çalismada tip-1 SMA hastalarinda gastrostomi sikligi yillar içinde azalma göstermis ve 1989-1998 yillari arasinda %3,4, 1999-2009 yillari arasinda %1,8 olarak bildirilmistir (11). Çalismamizda 17 (7) hastada beslenme problemleri vardi. Bu hastalara nazogastrik tüp ile beslenme uygulandi. Bu çalismadaki hiçbir hastaya total parenteral beslenme, gastrostomi ve/veya fundoplikasyon cerrahisi uygulanmadi. Beslenme problemi tekrarlayan akciger hastaligi, yogun bakim destegi hasta kaybi yönünden kötü prognostik faktörlerdi. SMA hastalarinda tekrarlayan akciger hastaliklari; kas güçsüzlügü, gögüs duvari ve akcigerde gelisme geriligi, zayif öksürük nedeniyle alt solunum yollarindan sekresyonun temizlenememesi ve uyku sirasinda gelisen hipoventilasyon sonucu akcigerin tekrarlayan enfeksiyonlara açik hale gelmesi sonucu olusur. Uzun dönem üst havayolu sekresyonlarinin aspirasyonu ve havayolunda mukusun birikmesi sonucu kronik ventilasyon perfüzyon bozuklugu, atelektezi, lober ve segmental kollaps ve pnömoni gelisir. Çalismamizda takibin ilk yili içerisinde hastalarin 24’ünde (2) tekrarlayan akciger hastaliklari mevcuttu. Yogun bakim destegi gerektiren ve kaybedilen hastalarin tümünde altta yatan neden tekrarlayan akciger hastaliklariydi. Tekrarlayan akciger hastaliklari SMA hastalarinda en kötü prognostik faktördü. Bu hastalarda tedaviyi yönlendirmesi açisindan oksimetri kullanilmasi ve günlük destekli öksürük önerilmektedir (6,7,8,9,10,11,12). Bu çalismadaki SMA tip-1 olgularinin %31,8’i takibin ilk yili içerisinde, geri kalan SMA tip-1 olgulari ise takibin ikinci yili içerisinde kaybedildi. SMA tip-2 tanisi ile izlenen 1 olgu takibin ilk yilinda yogun bakim gereksinimi doguran akciger hastaligi nedeniyle kaybedildi. Bu bulgu SMA tip-1 hastalarinda belirti ve bulgularin ortaya çikis zamaninin daha erken olmasi nedeniyle küçük tani yasi ile mortalite arasinda önemli bir iliski oldugunu destekler niteliktedir. Çalismamizda tekrarlayan akciger hastaligi, yogun bakim destegi ve ölüm arasinda da anlamli bir iliski mevcut idi. Çalismamizdaki olgu sayisinin az olmasi ve takip süresinin kisa olmasi nedeni ile daha uzun süreli çalismalara gereksinim oldugu kanaatindeyiz. SMA için günümüzde etkin bir tedavi yöntemi bilinmemektedir. Mercuri ve ark.’nin yaptigi randomize çift kör plasebo kontrollü klinik çalismada SMA’li hastalara fenilbütirat tedavisi verilmis ve bu hastalarda fenilbütiratin etkinliginin olmadigi bildirilmistir (13). Yapilan pilot klinik bir çalismada tip-2 ve tip-3 SMA hastalarinda 6 ay süreyle uygulanan salbutamol tedavisinin miyometri, zorlu vital kapasitesi ve vücut kitlesinde anlamli derecede artis bildirilmistir (14). Hastalarimizin tümüne salbutamol tedavisi kaslar üzerinde bildirilen olumlu etkileri nedeniyle verildi, fakat hastalarin klinigi üzerinde anlamli bir etkisinin olmadigi gözlendi. Fizik tedavi özellikle SMA tip-2 ve tip-3 hastalarina önerilmektedir (15). Bu hastalara fiziksel egzersizlerin uygulanmasi kontraktürleri azaltabilir ve hareket kabiliyetini arttirabilir. Buna ek olarak SMA hastalarinin gögüs fizyoterapistleri tarafindan yakin takibi de önemlidir. Hastalarimizin 15’ine (5) düzenli fizik tedavi uygulandi. Fakat bu hastalarin motor fonksiyonlarinda belirgin bir düzelme saptanmadigi görüldü. SMA, siklikla otozomal resesif geçisli oldugundan tekrarlama riski %25 olarak kabul edilir. Prenatal tanisi mümkün olan bir hastalik olmasi nedeni ile etkilenmis bireylerin moleküler genetik tanisinin konmasi önemlidir. Tüm olgularimizin ailelerine bir sonraki gebelik için prenatal genetik danisma verildi. Bu çalisma göstermistir ki yenidogan döneminde solunum sikintisi, küçük tani yasi, beslenme problemleri ve tekrarlayan akciger hastaliklari SMA hastalarinda kötü prognostik faktörlerdir. Sonuç olarak; gelisen tibbi bakim ve gereçler, SMA hastalarinin yasamsal fonksiyonlarinin desteklenmesi ve bu hastalarda yasam beklentileri üzerinde olumlu katkisinin olmasina ragmen bu olgularin hayat kalitesi ve yasam beklentilerini olumlu etkileyen küratif bir tedavi bulunmamaktadir. Bu nedenle kötü prognostik faktörleri olan hastalarin yakindan takip edilmesi gerekmektedir. Etik Etik Kurul Onayi: Bu çalismada Helsinki deklarasyonu prensiplerine bagli kalinmistir. Bu çalisma geriye dönük dosya taramasi seklinde yapilmistir. Hasta Onayi: (+) (hastalarin genetik çalisma için onami alinmistir) Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Mehmet Canpolat, Ayse Kaçar Bayram, Hüseyin Per, Hakan Gümüs, Sefer Kumandas, Munis Dundar, Konsept: Hüseyin Per, Mehmet Canpolat, Ayse Kaçar Bayram, Dizayn: Mehmet Canpolat, Ayse Kaçar Bayram, Veri Toplama veya Isleme: Ayse Kaçar Bayram, Oguzhan Bahadir, Analiz veya Yorumlama: Mehmet Canpolat, Hüseyin Per, Ayse Kaçar Bayram, Literatür Arama: Ayse Kaçar Bayram, Mehmet Canpolat, Yazan: Ayse Kaçar Bayram, Mehmet Canpolat. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.