Orijinal Makale

Sekonder Osteoporozlu Çocuklarda Alendronat Tedavisinin Etkinligi - Özgün Arastirma

  • Halil Saglam
  • Erdal Eren
  • Esra Deniz Papatya Çakir
  • Evren Özboyaci
  • Ali Özboyaci
  • Taner Özgür
  • Ömer Tarim

J Curr Pediatr 2010;8(3):86-89

ÖZET Giris: Daha çok eriskinlerin hastaligi olarak bilinen osteoporoz çocuklarda kronik hastaliklara bagli olarak karsimiza çikmaktadir. Tedavide bifosfonatlar güvenli olarak kullanilmakta olup yararlari kanitlanmistir. Alendronat oral kullanim avantaji nedeniyle daha çok tercih edilmektedir. Burada klinigimizde izlenen sekonder osteoporozlu hastalarda alendronatin etkinligi degerlendirilmistir. Gereç ve Yöntem: Sekonder osteoporozlu toplam 46 hasta [28 erkek (%60,9), 18 kiz (%39,1)] çalismaya dahil edildi. Alendronat oral olarak günlük doz 30 kg için 10 mg verildi. Kemik mineral yogunlugu (KMY) DEXA ile degerlendirildi. Bazal DEXA çekiminden sonra, tedavinin etkinligi açisindan 6. ay, 12. ay ve 24. ay tekrar DEXA çekimi yapildi. Bulgular: Ortalama boy, kilo ve vücut kitle indeksi standart deviasyon skoru (SDS) sirasiyla -2,43, -2,82 ve -1,72 idi. Serum Ca, P ve ALP degerleri normaldi. Tedavinin basindaki ortalama KMY SDS -4,03±0,96 iken 6. ay, 12. ay ve 24. ayda DEXA Z skorlari sirayla -3,51±1,02, -2,82±1,09 ve -2,43±0,93 idi. KMY Z-skorlarinda 6’inci, 12’inci ve 24’üncü aylarda bazale göre elde edilen artislar istatistiksel olarak anlamli idi. Sonuç: Oral bifosfonat tedavisinin kullanimi parenteral tedaviye göre daha konforlu ve daha ucuzdur. Sonuçlarimiz; oral alendronat tedavisinin eriskinlerde oldugu gibi çocuklardaki sekonder osteoporoz tedavisinde de güvenle kullanilabilecegini, KMY’de belirgin düzelme sagladigini, hastalar tarafindan iyi tolere edilebilen bir tedavi yöntemi oldugunu göstermektedir. Çocuklarda da birçok çalisma olmasina ragmen osteoporozun çocuklardaki tedavisinde ilacin yas, doz ve süresi konusunda uzlasi yoktur. (Güncel Pediatri 2010; 8: 86-9) Anahtar kelimeler: Osteoporoz, kemik mineral yogunlugu, bifosfonat, alendrona

Anahtar Kelimeler: Osteoporoz, kemik mineral yogunlugu, bifosfonat, alendronat

Giris

Osteoporoz kemik mineral yogunlugunda (KMY) azalma olarak tanimlanmaktadir. KMY’deki azalma kemik deformiteleri ve kirik riskine neden olmakta, olgularin yasam kalitesini azaltmaktadir. Osteoporoz birçok kronik hastaligin komplikasyonu olup son zamanlarda çocuklarda da artan oranlarda bildirilmistir (1-3). Çocuklardaki kronik hastaliklarda modern tip yaklasimiyla beklenen yasam süresi artarken, sekonder osteoporoz sorun olabilmektedir. Osteoporozun bu yas grubunda önlenmesi, zirve kemik kitlesinin saglanabilmesi ve kemik kirilganliginin önlenmesi bakimindan önemlidir. Daha çok hematolojik ve nörolojik hastaliklarin sonucu olarak ortaya çikan sekonder osteoporozun tedavisinde bifosfonatlar tercih edilmektedir (4-7). Kemik rezorbsiyonunu baskilayan bifosfonatlar yetiskinlerin osteoporoz tedavisinde uzun yillardir güvenle kullanilmaktadir. Bifosfonatlardan pamidronat sekonder osteroporozun tedavisinde de kullanilmasina karsin daha çok osteogenezis imperfektada (OI) tercih edilmektedir. Dezavantaji parenteral yolla kullanimidir. Alendronat ise oral yolla kullanim avantaji olmasi nedeniyle tercih edilmektedir (8,9). Çocuklarda bifosfonatlarin kullanimi konusunda çalismalar sinirlidir. Tedavinin süresi, dozu, etkinligi hakkinda fikir birligi saglanmamistir. Bu amaçla; klinigimizde izlenen sekonder osteoporozlu olgularda oral alendronat tedavisinin etkinligi retrospektif olarak incelenmistir.


Gereç ve Yöntem

Bu çalismada klinigimizde 2003-2008 yillari arasinda izlenen ve alendronat tedavisi verilen çesitli hastalik gruplarindaki osteoporozlu olgular sunuldu. Osteogenezis imperfekta ve jüvenil osteoporozlu olgular çalismaya alinmadi. Sekonder osteropozlu toplam 46 hasta (28 erkek, 18 kiz) çalismaya dahil edildi. Alendronat sodyum tablet oral olarak günlük doz 30 kg için 10 mg olarak ayarlandi. Hastalarin ilaci bol suyla kullanmasi ve aldiktan sonra özofajit riski açisindan en az bir saat dik pozisyonda kalmalari vurgulandi. Kemik mineral yogunlugu (KMY) ölçümünde lomber bölge (L2-L4) “dual-energy-X ray absorbsiyometri” (DEXA) kullanildi. DEXA için Hologic QDR Delphi W S/N 70232 (Hologic Europe, Horizon Park, Zaventen, Belgium®) bilgisayarli dansitometri cihazi kullanildi. Çalismada hastalarin yas grubuna göre standardize edilmis osteoporoz riskini belirten standart deviasyon skoru (SDS) veya Z skoru kullanildi. Çocukluk yas grubunda Z skoru ≤-2 SD ise osteoporoz, -2 SDS ile -1 SDS arasi ise osteopeni ve >-1 SDS ise normal olarak kabul edildi (4,5,6,7,8,9,10). KMY’nin yasa göre normal degerleri Türk çocuklarinin normal degerlerine göre degerlendirildi. Bazal DEXA çekiminden sonra, tedavinin etkinligi açisindan 6. ay, 12. ay ve 24. ay tekrar DEXA çekimi yapildi. Serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), ve alkalen fosfataz (ALP) degerleri çalisildi. Ca, P ve ALP kalorimetrik yöntemle (Abbott Laboratories®) Arcitect c8000 otoanalizörlerle çalisildi. Çalisma için Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Komitesi’nden onay alindi. Çalismanin analizleri için SPSS 16.0 istatistiksel paket programi kullanildi. Kategorik degiskenler frekans ve yüzdeyle, sürekli degiskenler ise ortalama, standart sapma, minimum-maksimum degerleri ile birlikte verildi. Normal dagilim göstermeyen degiskenler için bagimli iki grup karsilastirilmasinda Wilcoxon testi kullanildi. Ikiden fazla bagimsiz iki grubun karsilastirmasinda Kruskal-Wallis testi kullanildi, alt grup karsilastirmalari Mann-Whitney U testi ile yapildi. Anlamlilik düzeyi, a=0,05 (5) olarak alindi.


Sonuçlar

Çalismaya dahil edilen toplam 46 hastanin %60,9’u erkek (n:28), %39,1’i kiz (n:18) ve ortalama yas 11,01±4,11 yil (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75) idi. Olgularin %37’sinde nörolojik hastalik, %26’sinda bag dokusu hastaligi (kortikosteroid veya metotreksat kullanimi var), %24’ünde hematolojik hastalik, %9’unda gastrointestinal hastalik, %4’ünde immünolojik hastalik vardi. Nörolojik hastaligi olan 17 olgunun 10’unda bir veya daha fazla antiepileptik kullanim öyküsü vardi. Hiçbir hastada kirik öyküsü yoktu, takip sirasinda da kirik gözlenmedi. Olgularin %9’unda bel agrisi, %9’unda yaygin kemik agrisi, %6’sinda alt ekstremitede agri varken %76’sinda agri yoktu. Ortalama boy, kilo ve vücut kitle indeks SD skoru sirayla -2,43, -2,82 ve -1,72 idi (Tablo 1). Serum Ca, P, ALP degerleri normaldi. Tedavinin basindaki ortalama KMY Z skoru -4,03±0,96 iken 6. ay, 12. ay ve 24. ayda DEXA Z skorlari sirayla -3,51±1,02, -2,82±1,09 ve -2,43±0,93 idi (Tablo 2). DEXA Z skorundaki artislar istatistiksel olarak anlamli idi (Sekil 1). Hastalik tanilarina göre 3 gruba ayrilarak bazal KMY degerlendirildiginde; nörolojik hastalikta -4,1, bag dokusu hastaliginda -3,65, diger grupta -3,7 saptandi. Nörolojik hastaliga sahip olgularin bazal KMY degeri her iki gruptan istatistiksel olarak anlamli derecede daha düsüktü (Sekil 2). Hastalarin ilaç uyumu iyi olup hiçbir hastada ciddi yan etki gözlenmedi.


Tartisma

KMY’de azalma olarak tanimlanan osteroporoz primer (kemigin kendi dokusuyla ilgili hastaliklari sonrasinda gelisen) ve sekonder (kemik disi nedenlerle gelisen) olmak üzere ikiye ayrilir. Çocuklarda sekonder osteoporoza yol açan nedenlerin basinda kortikosteroid kullanimi ve immobilizasyon gelmektedir (1,2,2,3,4,5,6,7). KMY ölçümünde günümüzde DEXA kullanilmaktadir. Çocuklarda DEXA sonuçlarinin yorumlanmasinda T skorundan ziyade Z skoru kullanilmaktadir. Z skorunda -2 SDS’nin altindaki degerler osteoporoz olarak ifade edilmektedir. Alendronat bifosfonatlardan olup osteoporozun oral tedavisinde basariyla kullanilmaktadir. Bifosfonatlarla yapilan birçok çalisma olmasina ragmen çocuklardaki osteoporozun tedavisinde bu ilacin hangi yasta, hangi dozda ve süreyle kullanilacagi tam olarak bilinmemektedir. Ünal ve ark. alendronat tedavisinin etkinligini arastirmis, sonuç olarak; tedaviden bir yil sonra %28,6 olguda osteoporozun tamamen düzeldigini, %33,3 olgunun ise osteopeni seviyesine çiktigini göstermislerdir. Ilaca bagli yan etki saptanmamistir (11). Ayni yazar grubu baska bir çalismalarinda günde 5 mg alendronatin OI’li hastalarda da etkili oldugunu, yeni kirik olusumunu engelleyip KMY’nu düzelttigini ifade etmislerdir (12). Tip 1 kollajenin üretiminin dogustan kusurlu oldugu OI olgularinda daha güçlü etki gösteren pamidronat kullanilmakla beraber alendronatin da oldukça etkili oldugunu belirten birçok yayin vardir (9,10,11,12). Oral alendronat ve pamidronatin kiyaslandigi bir çalismada her iki bifosfonatin birbirine üstünlügü saptanmamistir (13). Lösemi ve diger kanser tedavilerinin seyri sirasinda da osteopeni gelisebilmektedir. Bir çalismada osteopeni gelisen 10 kanserli olgu degerlendirilmis, 6 aylik alendronat tedavisi sonrasinda yasam kalitesi ve KMY’nda düzelme saptanmistir (5). Yürüyemeyen birçok hastada immobilizasyona bagli kemik yogunlugunda azalma görülmekte, bu hastalarin bir kisminda patolojik kiriklar gelisebilmektedir. Sholas ve ark. (7) spina bifida ve kalici beyin hasarina bagli gelisen osteoporozlu 10 olguya alendronat tedavisi vermis; tedavi öncesinde 17 kirik öyküsü varken tedavi sonrasinda sadece 1 kirik gelismistir. Bir baska çalismada 32 anoreksiya nervozali hastada alendronat tedavisinin etkinligi degerlendirilmis, alendronat sonrasinda lomber KMY’nda artis görülmüstür. Bu çalismada olgulara ayrica 1200 mg Ca ve 400 IU D vitamini verilmistir (8). Yan etkiler açisindan degerlendirildiginde, hastalarda gastrointestinal hastaliklara yatkinlik (gastroözofajiyal reflü ve özofajit) olmasina ragmen alendronat tedavisine karsi toleransin yüksek oldugu bildirilmistir. Ward ve arkadaslarinca (3) sunulan bir Cochrane çalismasinda en çok yan etkilerin akut faz reaktanlarinda yükselme, gastrointestinal etkiler ve kemik/eklem agrilari oldugu görülmüstür. Kisa dönem bifosfonat kullaniminin (<3 yil) daha iyi tolere edilebildigi bildirilmistir. Çalismamizda da olgularin hiçbirinde ciddi yan etki gözlenmemistir.


Sonuç

Oral bifosfonat tedavisinin kullanimi parenteral tedaviye göre daha konforlu, daha ucuzdur. Alendronat bifosfonat grubundan osteoklast aktivitesini azaltan ilaçlardan biri olup, oral alinma kolayligi ile osteoporoz tedavisinde basariyla kullanilmaktadir. Bu konuda eriskinlerde deneyim oldukça fazladir. Çocuklarda da birçok çalisma olmasina ragmen osteoporozun çocuklardaki tedavisinde ilacin yas, doz ve süresi konusunda uzlasi yoktur. Sonuçlarimiz; oral alendronat tedavisinin eriskinlerde oldugu gibi çocuklardaki sekonder osteoporoz tedavisinde de güvenle kullanilabilecegini, KMY’de belirgin düzelme sagladigini, hastalar tarafindan iyi tolere edilebilen bir tedavi yöntemi oldugunu göstermektedir. Bununla beraber tedavinin ne kadar, hangi dozda kullanilacagi, uzun dönem yararlari ve yan etkileri halen tartisilan konularin basinda gelmektedir. Halen osteoporoz tanisi KMY sonucuna göre konmaktadir. Kirik riski gibi kemik sagligini gösteren daha farkli ölçütlerin gelistirilmesi gerekmektedir. Bu ölçütler yol gösterici olabilir ve yeni tedavi yöntemleri bifosfonatlarla kiyaslanip farkli yaklasimlar gelistirilebilir.


1. Bachrach LK, Ward LM. Clinical review 1: Bisphosphonate use in childhood osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab . 2009;94:0-400.

2. Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics . 2007;119:0-150.

3. Ward L, Tricco AC, Phuong P, Cranney A, Barrowman N, Gaboury I et al. Bisphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev . 2007;17:0-0.

4. Lethaby C, Wiernikowski J, Sala A, Naronha M, Webber C, Barr RD. Bisphosphonate therapy for reduced bone mineral density during treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood and adolescence: a report of preliminary experience. J Pediatr Hematol Oncol . 2007;29:0-613.

5. Wiernikowski JT, Barr RD, Webber C, Guo CY, Wright M, Atkinson SA. Alendronate for steroid-induced osteopenia in children with acute lymphoblastic leukaemia or non-Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study. J Oncol Pharm Pract . 2005;11:0-51.

6. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM. Osteoporosis in children with cancer. Pediatr Blood Cancer . 2008;50:0-474.

7. Sholas MG, Tann B, Gaebler-Spira D. Oral bisphosphonates to treat disuse osteopenia in children with disabilities: a case series. J Pediatr Orthop . 2005;25:0-326.

8. Speiser PW, Clarson CL, Eugster EA, Kemp SF, Radovick S, Rogol AD et al. Bisphosphonate treatment of pediatric bone disease. Pediatr Endocrinol Rev . 2005;3:0-87.

9. Madenci E, Yilmaz K, Yilmaz M, Coskun Y. Alendronate treatment in osteogenesis imperfecta.  J Clin Rheumatol . 2006;12:0-53.

10. Saggese G, Baroncelli GI, Bertelloni S. Osteoporosis in children and adolescents: diagnosis, risk factors and prevention. J Pediatr Endocrinol Metab . 2001;14:0-833.

11. Unal E, Abaci A, Bober E, Büyükgebiz A. Efficacy and safety of oral alendronate treatment in children and adolescents with osteoporosis. J Pediatr Endocrinol Metab . 2006;19:0-523.

12. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebiz A. Oral alendronate in osteogenesis imperfecta. Indian Pediatr . 2005;42:0-1158.

13. DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res . 2006;21:0-132.

14. Golden NH, Iglesias EA, Jacobson MS, Carey D, Meyer W, Schebendach J, et al. Alendronate for the treatment of osteopenia in anorexia nervosa: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab . 2005;90:0-3179.

15. Rudge S, Hailwood S, Horne A, Lucas J, Wu F, Cundy T. Effects of once-weekly oral alendronate on bone in children on glucocorticoid treatment. Rheumatology (Oxford) . 2005;44:0-813.