Orijinal Makale

Preterm Bebeklerde Nekrotizan Enterokolit için Risk Faktörlerinin Degerlendirilmesi

  • Cüneyt Tayman
  • Alparslan Tonbul
  • Nurdan Uras
  • Hasan Kahveci
  • Burhan Köseoglu
  • M. Mansur Tatli

J Curr Pediatr 2011;9(1):7-13

Giris: Bu çalismada nekrotizan enterokolit (NEK) gelisiminde anne, bebek ve bebek bakimi ile iliskili faktörlerin etkilerinin degerlendirilmesi amaçlandi. Gereç ve Yöntem: Dogum haftasi ≤32 ve dogum agirligi ≤1500 gram olan hastalar çalismaya dâhil edildi. Maternal demografik özellikler ve gebelik öyküsü, antenatal ve natal takipteki problemler, antenatal steroid tedavisi, dogum sekli (NVY, C/S), ve bebegin dogum öyküsü kayit edildi. NEK tanisindan önce prematüre bebege uygulanan ventilasyon tedavisinin süresi ve transfüzyon sayilari kayit edildi. Çalismaya evre 2 ve evre 3 NEK olgulari alindi. Bulgular: Bes yüz otuz iki hastadan 61’ine (%11,4) NEK tanisi konuldu ve çalisma grubu olarak belirlendi. 60 hasta kontrol grubu olarak seçildi. Çalisma ve kontrol grubu arasinda demografik özellikler, APGAR skoru, resüsitasyon gereksinimi ve antenatal steroid kullanimi açisindan farklilik bulunmadi. NEK’li hastalarda ventilatörde kalim süresinin (p=0,037) ve eritrosit süspansiyonu transfüzyon sikliginin daha fazla oldugu görüldü (p=0,032). Antenatal steroid kullaniminin evre 2 NEK’li hastalarda daha fazla oldugu (p=0,011), evre 3 olanlarda ventilatörde kalim süresinin daha fazla oldugu bulundu (p=0,020). NEK’li hastalarda mortalite orani %31,1 olarak saptandi. Ölen hastalarin %84’ünde evre 3 NEK oldugu, dogum agirligi ve haftalarinin daha düsük oldugu görüldü. NEK grubunda respiratuvar distress sendromu (RDS) (p=0,02); RDS ve patent duktus arteriosus (PDA) birlikteligi daha fazla oldugu (p=0,03), intrakranial kanamanin (IKK) evre 3 NEK’te fazla oldugu (p=0,034) saptandi. Evre 3 NEK’li olgularda RDS, PDA ve IKK birlikteligi daha fazla bulundu (p=0,006). Evre 3 NEK’li hastalarin annelerinde kronik hipertansiyon (p=0,003), eklampsi (p=0,034) ve infeksiyon (p=0,011) sikliginin fazla oldugu görüldü. Sonuç: Bu çalismada antenatal, natal ve postnatal faktörlerin NEK gelisiminde önemli rol oynadigi gösterilmis olup, bu faktörlere yönelik alinacak önlemlerle hastaligin sikliginin azaltilabilecegi önerilmistir. (Güncel Pediatri 2011; 9: 7-13)  

Giris Nekrotizan enterokolit (NEK) prematüre bebeklerin en sik ve en önemli gastrointestinal acillerinden birisi olup, yenidogan döneminde önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir (1). Bir asir önce tanimlanmasina ragmen hastaligin kesin etyolojisi ve patofizyolojisi halen net olarak açiklanamamaktadir (2). Prematürite NEK gelisiminde en önemli risk faktörü olarak görülmekle birlikte antenatal ve postnatal nedenlerin eslik ettigi multifaktöryel bir durum oldugu kabul edilmektedir (2,3). Obstetrik ve neonatal bakimdaki ilerlemeler asiri prematüre bebeklerin (%20 rezidüsü olan, safrali ya da kanli gastrik aspirat, barsak seslerinin alinmamasi veya azalmasi, kanli gayta, abdominal distansiyon ve duyarlilik, karin duvar cildinde renk degisiklik bulgularindan 2 ya da daha fazlasina sahip olan prematüreler laboratuar ve radyografik olarak degerlendirildi. Abdominal grafilerde anormal bulgular (barsaklarda dilatasyon, dilate barsak luplarinda fiksasyonun varligi, intestinal duvarin kalinlasmasi, asit, pnömatozis intestinalis, portal vende hava görülmesi, pnömoperitoneum, perforasyon sonrasi serbest hava) açisindan radyoloji uzmani tarafindan degerlendirildi. Klinik ve radyolojik bulgulara göre NEK tanisi konulduktan sonra hastaligin evrelemesinde Modifiye Bell kriterleri kullanildi (12). Bu evreleme dikkate alinarak süpheli NEK’li olgular çalismaya dâhil edilmedi. Buna göre intestinal inflamasyon evre 2 (hafif, orta NEK), evre 3 (ileri evre NEK) olarak siniflandirildi. NEK tanisi alan olgular tani aninda 6 saatte bir, sonrasinda da klinik ve laboratuar bulgularina göre daha az siklikta abdominal radyografi ile takip edildiler. Istatistik Yöntem Istatistiksel analiz SPSS 15,0 vs (Chicago, IL, USA) istatistik paketi ile yapildi. Ölçüm degerlerinin normal dagilima uygunluklari grafiksel olarak ve Shapirp-Wilk testi ile incelendi. Normal dagilmayan veriler normal dagilima dönüstürme yöntemleri ile normal dagilima uygun hale getirilmeye çalisildi. Tanimlayici istatistiklerin gösteriminde kategorik degiskenler için sayi ve yüzde, verinin normal dagilima uygunluguna göre ortalama±SD ya da median (IQR) gösterimi kullanildi. Normal dagilan parametrelerde ikili kiyaslamalarda Student t testi, üçlü karsilastirmalarda One Way ANOVA kullanilirken normal dagilmayan gruplarda Man Whitney U testi ve Kruskal Wallis testleri kullanildi. Üçlü karsilastirmalarda Bonferoni düzeltmesi uygulandi. Kategorik verilerin kiyaslanmasinda bagimsiz gruplarda ki kare testi kullanildi. Bagimli gruplarin kiyaslanmasinda Friedman testi ve Bonferoni düzeltmeli Wilcoxon testi kullanildi. p<0,05 anlamli olarak kabul edildi. Bulgular Çalisma süresi boyunca YYBÜ’e kabul edilen dogum haftasi ≤32, dogum agirligi ≤1500 gram olan 532 hastadan 61’sine (4) belirtilen kriterlere uygun olarak NEK tanisi konuldu ve çalisma grubu olarak belirlendi. Geri kalan hastalar arasindan basit randominizasyon yöntemiyle 60 hasta kontrol grubu olarak seçildi. Çalisma ve kontrol grubu arasinda gestasyonel yasi, dogum sekli, cinsiyet, dogum agirligi, gebelik haftasi, 1. ve 5. dakika APGAR skoru, dogum salonunda resüsitasyon uygulanma öyküsü, antenatal steroid kullanimi açisindan istatistiksel olarak anlamli farklilik bulunmadi. Ancak ventilatörde kalim süresinin NEK tanisi alan hastalarda kontrol grubuna göre fazla oldugu (37) ve bu hastalarda eritrosit süspansiyonu (ES) transfüzyon sikliginin kontrol grubuna göre daha fazla oldugu görüldü (32) (Tablo 1). Çalisma grubundaki hastalarin 17,8±2,3 günde NEK tanisi aldiklari görüldü. NEK’li hastalardan 32’si (5) evre 2 NEK, 29’u (5) evre 3 NEK olarak belirlendi. Evre 2 hastalarin 17,2±3,4 günde, evre 3 hastalarin 16,9±2,9 günde NEK tanisi aldiklari ve istatistiksel olarak anlamli farklilik olmadigi görüldü (66). Evrelere göre NEK’li hastalar degerlendirildiginde evre 2 NEK olan hastalarda evre 3’e göre antenatal steroid kullaniminin daha fazla oldugu (11), evre 3 olan hastalarda ventilatörde kalim süresinin daha fazla oldugu bulundu (20). Ayrica evre 3 olan hastalarda ölüm orani istatistiksel olarak anlamli olacak sekilde daha fazla idi (2). Ancak diger bulgular açisindan iki evre arasinda anlamli farklilik olmadigi saptandi (Tablo 2). Çalisma süre boyunca NEK tanisi konulan hastalardan 19’unun (1) öldügü saptandi. Ölen hastalarin %84’ünde Evre 3 NEK oldugu, bu hastalarin dogum agirliginin daha düsük oldugu (1030±260 gram) ve dogum haftasinin çogunlukla 24-27 hafta arasinda (n=11) oldugu görüldü. Kontrol grubu ve NEK grubundaki bebekler eslik eden hastaliklar açisindan degerlendirildi. En sik eslik eden hastaliklarin PDA, RDS, IKK oldugu görüldü. Kontrol grubunda 38 (3) hastada, NEK grubunda 40 (6) hastada PDA oldugu ve iki grup arasinda istatistiksel olarak anlamli farklilik olmadigi bulundu (89). Kontrol grubunda RDS 43 (6) hastada, NEK grubunda 58 (1) hastada saptandi ve bu bulgu istatistiksel olarak anlamli bulundu (2). Iki grup arasinda IKK degerlendirildiginde istatistiksel olarak anlamli farklilik olmadigi görüldü (88). RDS ve PDA birlikteliginin NEK grubunda anlamli sekilde daha fazla oldugu bulundu (3). RDS, PDA ve IKK birlikteligi açisindan 2 grup arasinda istatistiksel olarak anlamli farklilik olmadigi görüldü (7). NEK’li olan bebeklerde eslik eden hastaliklara bakildiginda tek basina RDS sikligi fazla olsa da PDA’nin da siklikla RDS’e eslik ettigi saptandi (Tablo 1). NEK evrelerine göre bebeklerin eslik eden hastaliklari degerlendirildi. Hiçbir evrede tek basina PDA’li veya IKK olan hastaya rastlanmadi. IKK’nin evre 3 NEK olgularinda daha fazla görüldügü saptandi (34). Ancak RDS ve PDA birlikteligi açisindan 2 evre arasinda fark olmadigi görüldü (71). RDS, PDA ve IKK birlikteligi 2 grup arasinda degerlendirildiginde evre 3 NEK’li olgularda daha fazla oldugu bulundu (6) (Tablo 2). Kontrol ve NEK grubu arasinda annede kronik hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi, ve enfeksiyon varligi açisindan istatistiksel olarak anlamli farklilik bulunmadi (5) (Tablo 1). Ancak 2 grupta da kronik hipertansiyonu olan hastalarda özellikle NEK grubunda dogum agirliginin daha düsük oldugu (645-1020 gram arasinda) ve dogum haftasinin 24-28 hafta arasinda oldugu bulundu. Evrelere göre annenin hastaliklari degerlendirildiginde evre 3 NEK’i olan hastalarin annelerinde kronik hipertansiyon (3), eklampsi (34), ve enfeksiyon (11) sikliginin daha fazla oldugu; ancak preeklampsi açisindan anlamli farklilik olmadigi görüldü. Annenin ilaç ve madde bagimliligi arastirildiginda hiçbir annenin ilaç bagimlisi olmadigi, ancak kontrol grubunda 5 annenin (2), NEK grubunda 6 annenin (%10) sigara kullandigi ve gruplar arasinda tüm parametreler degerlendirildiginde anlamli bir farkliligin olmadigi görüldü (5). Tartisma Bu çalismada preterm bebeklerde NEK gelisiminde anneye ve bebege ait risk faktörleri, bebegin tedavi ve bakimi ile iliskili risk faktörleri degerlendirildi. NEK gelisiminde bebege ait risk faktörleri ile birlikte antenatal dönemde anneye ait faktörlerin ve postnatal dönemdeki morbiditeler ve uygulanan tedavilerin hastalik gelisimine katkida bulundugu saptandi. NEK insidansi bölgelere ve kayit sisteminin güvenirligine göre farklilik göstermektedir (13). Ülkemizde yapilan çalismalarla (2) (14) benzer olmak üzere çalismamizda DDA’li bebeklerde NEK sikligi %11,4 oldugu saptandi. Annede var olan hipertansif hastaliklarin prematüre doguma katkida bulundugu (15) ve bu durumun <1500 gram dogan bebeklerde NEK gelisiminde bagimsiz risk faktörü oldugu bildirilmistir (5). Hipertansif hastaliga sahip annelerden dogan bebeklerde umbilikal arterde akimin olmadigi ya da ters diyastol sonu akim oldugu bilinmektedir (16). Bu anormal umbilikal akima maruz kalan bebeklerde asidoz ve hipoksemi riskinin arttigi; kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akiminin yeniden düzenlenmesi sonucu diger organlarin perfüzyonunun bozuldugu ve sonuç olarak NEK gelisiminin arttigi bildirilmistir (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Ayrica kronik hipertansiyonun annelerde preeklampsi riskini arttirdigi, özellikle DDA’li ve düsük dogum haftali fetüslerde preterm dogum oraninin artmasina neden oldugu rapor edilmistir (5,6,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Çalismamizda kontrol ve NEK grubu arasinda maternal kronik hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi görülme sikliginin benzer oldugu bulundu. Ancak iki grupta da kronik hipertansiyonu olan hastalarda özellikle NEK grubunda dogum agirliginin (645-1020 gram) ve dogum haftasinin daha düsük oldugu (24-28 hafta) oldugu bulundu. Ayrica evre 3 NEK olan hastalarda maternal hipertansif hastalik sikliginin fazla oldugu görüldü. Bu bulgular literatürle uyumlu olarak hipertansiyonlu annelerin bebeklerinde preterm dogum ve dogum agirliginin daha düsük oldugu ve NEK insidansinin arttigi bilgisini desteklemektedir (5). Tüm bu veriler annede mevcut olan hipertansif hastaliklarin intrauterin hayatta fetüsün gelisimini etkiledigini, organlarin perfüzyonunu bozdugunu, preterm doguma ve ileri evre NEK gelisimine neden olabilecegini düsündürmektedir. Annede enfeksiyon varliginin preterm doguma neden oldugu ve dolayisiyla NEK gelisiminde rol oynadigi düsünülmektedir (20). Çalismamizda annenin gebeligi süresince antibiyotik kullanmasini gerektirecek enfeksiyonlarin NEK gelisimi ile iliskili oldugu, özellikle evre 3 gibi ciddi NEK olgularinda annede enfeksiyon sikliginin arttigi bulundu. Preterm dogumla sonuçlanan gebeliklerin yaklasik %25-40’inda koryoamnionit gibi intrauterin infeksiyonlarin varligi bildirilmistir. Benzer sekilde bakteriyel vajinozisli annelerde preterm dogum riskinin arttigi raporlanmistir (8). Annedeki bakteriyal vajinozis, korioamnionit ve üriner sistem enfeksiyonu gibi enfeksiyonlar desidua bazaliste tromboz ve nekroza neden olmakta, abruptio plasenta riskini ve sonuçta preterm dogum riskini arttirmaktadir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21). Ayrica maternal enfeksiyonlar desidua bazaliste nekroza yol açarak plasental damar yogunlugunu azaltmakta ve fetal oksijenlenmenin azalmasina neden olmaktadir (22). Bir meta analizde bakteriyel veya viral infeksiyona sahip olan annelerde preeklampsi ve preterm dogum sikliginin arttigi bildirilmistir (23). Tüm bu bulgular isiginda annede enfeksiyon varliginin preterm dogum ve hipertansif hastalik riskini arttirip fetal hipoksiye neden olarak NEK gelisimine katkida bulundugu ön görülebilir. Antenatal dönemde preterm dogum riski olan annelerin bebeklerinde morbidite ve mortaliteyi azaltmak için uygulanan koruyucu önlemlerden en önemlisi antenatal steroid uygulanmasidir. Antenatal steroid kullaniminin NEK gelisiminde koruyucu etkinligi çesitli çalismalarda kanitlanmistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26). Çalismamizda NEK ve kontrol grubunda antenatal steroid kullaniminin farkli olmadigi ancak evre 2 NEK olan hastalarda evre 3’e göre antenatal steroid kullaniminin fazla oldugu bulundu. Bu da antenatal steroid kullaniminin preterm bebeklerde hastalik sikligini azaltmasa da, NEK siddetini azaltmada faydali olabilecegini düsündürmektedir. Preterm bebeklerin tedavisinde kullanilan yöntemler enfeksiyon riskini arttirarak, barsak immünitesini ve kan akimini bozarak NEK’e neden olabilmektedir. Bu tedavi yöntemlerinden birisi olan mekanik ventilasyon tedavisi, NEK için bir risk faktörü olabilmektedir. Çalismamizda mekanik ventilatör tedavi süresinin NEK tanisi alan hastalarda daha uzun oldugu ve süre uzadikça hastaligin siddetinin arttigi bulundu. Birçok arastirmaci çok düsük dogum agirliginin ve mekanik ventilasyon tedavisinin NEK için risk faktörü oldugunu belirtmistir. Dogum agirligi <1500 gram ve NEK tanisi alan bebeklerin ayni kiloda ve NEK tanisi almamis bebeklere göre daha uzun süre mekanik ventilasyon ihtiyaci gösterdigi bildirilmistir (27). Asiri DDA’li bebekler solunum sikintisi nedeni ile dogumda entübasyon ihtiyaci gösterebilirler. Entübasyon sirasinda tüpün özefagusa girmesi, özefagus mukozal bariyerinin bozulmasi yolu ile enfeksiyon riskini arttirabilmektedir. Özefagusun enfeksiyonunu takiben bakteriler barsaklara ilerleyerek NEK’e neden olabilmektedir. Ayrica prematüre bebeklerde sik görülen akciger problemleri de pulmoner rezervde azalma ve solunum yetmezligi sonucunda intestinal hasara yol açabilmektedir (9). Devam eden solunum sikintisinin (Pa02 ve saturasyonun düsmesi) NEK’in erken bulgusu olabilecegi, ayni zamanda tedavi amaci ile uygulanan mekanik ventilasyonun da sepsis ve nazokomiyal infeksiyon riskini arttirarak NEK gelisme riskini arttirdigi saptanmistir (28). Çalismamizin sonuçlari da bu bulgular ile uyumludur. Eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yakin zamanda NEK gelisimi için bir risk faktörü olarak tanimlanmistir, ancak bu konuyla ilgili çalismalar kisitlidir (29,30). Çalismamizda NEK tanisi alan hastalarda eritrosit transfüzyon sayisinin daha fazla oldugu bulundu. Asiri düsük ve çok DDA’li bebeklerde çesitli sebeplerle kronik ya da akut anemi görülebilmektedir. Akut ya da kronik anemi vazokonstriksiyona, takibinde barsakta kan akiminin azalmasina neden olabilmektedir (29). Bu esnada preterm bebekte kanin oksijenasyonu bozulmakta ve NEK patogenezinde önemli yer alan hipoksik iskemik barsak hasari olusmaktadir. Eritrosit süspansiyonu düsük seviyede nitrik oksit (NO) ihtiva etmektedir. NO’in düz kaslari gevsetme, inflamasyon ya da iskemi durumunda salinarak vazokonstrüksiyona neden olan sitokinlerin etkilerini azaltmakla birlikte inflamatuvar hücreleri ve inflamatuvar sitokinleri düzenleyerek intestinal mukozada koruyucu etkisi oldugu kabul edilmektedir (17). Anemisi olan preterm bebege eritrosit süspansiyonu verilmesi sitokinlerin dengesini ters olarak etkileyerek ve NO seviyesinin daha da azalmasina yol açarak hipoksik olan barsakta transfüzyon sonrasi reoksijenasyona ve takibinde barsak hasarinin artmasina yol açarak NEK gelisimine katkida bulunabilecektir. Çalismamizda transfüzyonun NEK için bir risk faktörü oldugu saptanmistir. Ancak bu konuyla ilgili arastirmalara ihtiyaç oldugu görülmektedir. Prematüre bebeklerde siklikla prematüritenin neden oldugu RDS ve PDA gibi morbiditeler de NEK gelisimine katkida bulunabilmektedir. Asiri DDA’li (<1000 gram) ve çok DDA’li (<1500 gram) bebeklerde mekanik ventilasyon tedavisi gerektiren RDS insidansi fazladir (27). Çalismamizda da literatür ile uyumlu olarak NEK’li hastalarimizda eslik eden RDS sikliginin anlamli sekilde fazla oldugu görüldü. RDS, preterm bebeklerde uzun süreli mekanik ventilasyon tedavisi gerektirebilmekte ve sürenin uzunlugu immün sistemi zayif olan preterm bebekte enfeksiyon sikligini arttirarak solunum sikintisina katkida bulunmakta ve intestinal hipoksi sonrasinda NEK gelisme riskini arttirmaktadir (9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). Ayrica preterm bebeklerde siklikla RDS’e PDA da eslik etmektedir. Çalismamizda NEK’li hastalarda PDA’nin siklikla RDS’ ye eslik ettigi ancak hastalik siddetiyle iliskisinin olmadigi bulundu. Dogumsal kalp defektleri ve dogum sonrasi kalpte PDA varligi barsak kan dolasimini bozarak NEK gelisimine katkida bulunmaktadir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31). Bu nedenle PDA ve RDS gibi barsak kanlanma ve oksijenlenmesini bozan durumlarin birlikteligi hastalik gelisimini kolaylastirmakta olup, çalismamiz da bu sonucu desteklemektedir. Nekrotizan enterokolit, özellikle ileri evre olgularda ciddi nörolojik morbiditelere (serebral palsi, görme ve isitme bozuklugu, kognitif bozukluk, psikomotor gerilik) ve mortaliteye neden olabilmektedir (32,33). Çalismamizda IKK’nin ileri evre NEK olgularinda daha fazla oldugu görüldü. Bu bulgu da ileri evre NEK olgularinda nörolojik morbiditelerin artabilecegi bilgisini desteklemektedir. Ayni zamanda çalismamizda evre 3 NEK olgularinda mortalite sikliginin anlamli sekilde daha yüksek oldugu saptanmistir. Bu da NEK gelisimi ve ilerlemesinin önlenmesinin mortaliteyi azaltmadaki önemini göstermektedir. Çalismamizin kisitliligi veri yetersizligi nedeni ile bu bebeklerde beslenme seklini degerlendirememis olmamizdir. Özellikle anne sütünün koruyucu oldugu ve formüla mama ile beslemenin NEK riskini artirdigi yönündeki literatür bilgilerinin degerlendirilmesi için prospektif olarak düzenlenen çalismalara ihtiyaç oldugunu düsünmekteyiz. Sonuç olarak NEK basta perinatal hipoksi, prematürite, prematüre bebekte görülen neonatal morbiditeler ve infeksiyon ile birlikte beslenme seklinin etyopatogenezde rol oynadigi ve esas olarak prematüre bebeklerde görülen multifaktoriyel bir gastrointestinal cerrahi hastaliktir. Çalismamizda antenatal, natal ve postnatal faktörlerin bu kompleks hastaligin gelisiminde önemli rol oynadigi gösterilmis olup, bu faktörlere yönelik alinacak önlemlerle NEK sikliginin azaltilabilecegi ön görülebilir.