Giris

Tiroid hormonunun enerji katabolizmasi, isi düzenlenmesi, büyüme, gelisme, kemik ve santral sinir sistemi gelisimi üzerine önemli etkileri mevcuttur. Özellikle fetal hayatta ve hayatin ilk iki yilinda beynin normal büyüme ve gelismesi için tiroksin kritik öneme sahiptir (1). Fetal tiroid bezi 10. gebelik haftasinda iyot yakalamasini yapar ve T4 sentezler. Daha sonra geliserek 20. gebelik haftasina dogru hormon sekresyonu baslar, tiroid stimülan hormon (TSH) belirir. Fetal tiroid bezi kendisi ile ilgili problemlerin disinda, plasenta ve annenin olumlu ve olumsuz faktörlerinden etkilenmektedir. Bunlar arasinda annenin tiroid hormon düzeyi, iyot alimi, kullandigi ilaçlar ve otoimmün hastaliklarinda olusan TSH reseptörünü uyarici ya da inhibe edici antikorlar önemlidir. Dogumla birlikte 30 dakika içinde TSH düzeyi 60-80 mU/L’ye yükselir ve pesinden T3, T4 düzeyleri artar. Artan hormon düzeyleri ilk hafta içinde yenidogan için normal olan degerlere düsmektedir (2). Prematüre bebeklerde hipotalamik tirotropin salgilatici hormon (TRH) salinimi ve yapimi azalmis, tiroid bezinin TSH’ye yaniti olgunlasmamis, tiroid folikül hücrelerinin iyot organifikasyonu ve T4’den T3’e dönüsüm kapasitesi yetersizdir. Tüm bu sebeplerden prematüre bebeklerin tiroid hormon seviyeleri term bebeklere göre düsüktür (3). Maternal T4 geçisinin dogumdan sonra kesilmesi prematüre hipotiroksinemisinin olusumuna katkida bulunur. Prematüre bebeklerin yaklasik %35-50’sinde hipotiroksinemi gözlenmektedir. Prematürelerde geçici hipotiroksinemi fizyolojik olarak kabul edilse de, hipotiroidi tarama programlarinda prematüre bebeklerde total T4 düsüklügü ile artmis nörolojik disfonksiyon riski arasinda iliski kurulmaktadir (4). Kalici hipotiroidinin nedeni %85 olguda tiroid disgenezi iken %10-15 olguda tiroid dishormonogenezisi olusturur. Geçici hipotiroidi nedenleri ise siklikla iyatrojenik olarak iyot maruziyeti, maternal blokan antikorlar veya iyot eksikligi olarak tanimlanabilir. Prematüre bebeklerde geçici hipotiroidi term bebeklere göre daha sik izlenmektedir (5). Prematüre bebeklerde en sik görülen tiroid fonksiyon testi (TFT) bozuklugu %70 oraninda fizyolojik hipotiroksinemidir. Ikinci siklikla non-tiroidal hastalik tanimi altinda tiroid disi nedenlerden gelisen hipotiroidi izlenir ki, oran siklikla %30-60’dir. Prematürelerde hipoksemi, asidoz, enfeksiyonlar, hipoglisemi, hipokalsemi ve malnutrisyon gibi sebepler periferal T4’ün T3’e dönüsümünü inhibe edebilmektedir. Daha nadir olarak da geçici sekonder/tersiyer hipotiroidizm, geçici primer hipotiroidizm (4) ve kalici primer hipotiroidizm 1/4000 oraninda görülmektedir (3-5). Prematürelerde total parenteral nütrisyon alan bebeklerde yeterli iyot destegi yapilamadigi için iyot eksikligine sekonder geçici hipotiroidi gelismektedir. Tam tersine prematürelerin derileri ince oldugu için kullanilan antiseptiklerdeki iyot deriden fazla emilir ve Wolf- Chaikoff fenomeni ile yine hipotiroidi izlenebilmektedir. Wolf- Chaikoff etkisinin matürasyonu gestasyonun 36-40. haftalarinda gerçeklestigi için prematürelerin yüksek iyot düzeylerine hipotiroidi yaniti daha fazladir (6). Maternal hipotiroidizm subklinik bile olsa fetüsün nörolojik gelisimini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Annedeki iyot eksikligi, gebelikte guatrojenlere maruziyet veya transplasental olarak TSH reseptörlerini bloke eden antikorlarin geçisi bebekte geçici hipotiroidizme neden olmaktadir (7). Tedavi edilmemis hipotiroidinin uzun dönem nörolojik gelisimi olumsuz yönde etkiledigi bilinmektedir. Bunun yani sira, hipotiroidi ile respiratuvar distress sendromu (RDS) arasinda iliski oldugunu gösteren çalismalar mevcuttur (8,9). Bu çalismada prematüre bebeklerde TFT’deki bozuklugun sikligi, etiyolojisi ve morbiditelerle iliskisinin belirlenmesi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntem

Bu çalismada Ocak 2009-Ocak 2012 yillari arasinda Uludag Üniversitesi yenidogan yogun bakim ünitesinde yatarak tedavi görmüs olan toplam 139 prematüre bebekte TFT’de bozuklugun sikligi, etiyolojisi ve morbiditelerle iliskisi retrospektif olarak incelenmistir. Prenatal, natal ve postnatal özellikleri ve alinmis olan TFT (TSH, serbest T3 ve serbest T4 degerleri) kaydedildi. Tüm hastalarin yasamin 1 ve 3. haftasinda TFT çalisildi. Serbest T3 ve T4 düzeyleri laboratuvar sinir degerleri göz önüne alinarak degerlendirildi. TSH düzeyi 10 IU/L üzerindeki degerler yüksek kabul edildi. Serbest T4 düzeyi normal, TSH düzeyi ise geçici yüksek olan hastalar geçici TSH yüksekligi, T3 düzeyi düsük olup serbest T4 ve TSH düzeyleri düsük ya da normal olanlar non-tiroidal hastalik (hasta ötiroid sendromu), TSH düzeyi normal olup serbest T4 düzeyi geçici düsük olan hastalar geçici hipotiroksinemi ve serbest T4 düzeyinde düsüklük ile birlikte TSH düzeyi yüksek olan hastalar primer hipotiroidi olarak siniflandirildi. Primer hipotiroidi saptanan olgular içinde izlemde artan kiloya ragmen L-tiroksin gereksiniminde artis olmayan ve ilaç kesiminden sonra TFT normal kalan hastalar geçici primer hipotiroidi olarak degerlendirildi. TFT’de bozukluk olan hastalarin tani aninda hipotiroidiye bagli semptom (sarilik, beslenme güçlügü, konstipasyon, genis fontanel, umblikal herni, kaba yüz, makroglossi, hipotoni gibi) varligi incendi. Tüm bebeklerin hipotiroidi disinda RDS, prematüre retinopatisi, nekrotizan enterokolit, intraventriküler hemoraji, bronkopulmoner displazi, patent duktus arteriozus gibi olasi prematüre morbiditeleri ile birliktelikleri ve maternal hastalik özellikleri incelendi. TFT’de bozukluk olan ve olmayan gruplarin morbiditelerle ve maternal hastaliklarla iliskileri degerlendirildi. Hipotiroidi tanisi olan ve olmayan tüm hastalarin poliklinik izlemlerinden 6, 12 ve 18. aylardaki tarti, boy ve bas çevresi ölçümleri ayrica 6 ve 18. aylarda DENVER testi ile nörolojik gelisim ve BERA isitsel degerlendirmeleri kaydedildi. Istatistiksel analizler Windows ile uyumlu SPSS 16.0 paket programi kullanilarak yapildi. Degiskenler arasindaki iliskiler ki kare korelasyon analizi ile incelendi. Çalismada istatistiksel anlamlilik düzeyi olarak p<0,05 kabul edildi.

Bulgular

Çalismamiza alinan 139 bebegin 56’si (3) erkek, 85’i (7) kizdi. Olgularin ortalama dogum haftalari 31,3±2,9 hafta, ortalama dogum agirliklari 1667±707 gramdi. Gestasyonel haftaya göre düsük dogum agirlikli (DDA) bebek orani total hasta sayisinin %16,5’i (23/139) idi. Maternal yas ortalama degeri 30,11±5,9 yil idi ve %60,4’ü (84/139) multipardi. Maternal hastalik oranlari; %26,7 (36/139) preeklampsi, %12,6 (17/139) diabetes mellitus ve %5,8 (8/139) hipotiroidi seklindeydi. Hastalarin demografik özellikleri Tablo 1’de özetlendi. Çalismamizda 41 hastada (%24) TFT anormalligi tespit edilmis olup olgularin 22’sinde (6) geçici TSH yüksekligi, 9’unda (%22) primer hipotiroidi, 9’unda (%22) nontiroidal hastalik ve 1’inde (4) geçici hipotiroksinemi izlendi (Sekil 1). TFT’de bozukluk olan ve olmayan hastalar demografik özellikleri açisindan incelendiginde cinsiyet, gestasyonel yas, dogum sekli, antenatal betametazon kullanimi ya da olgularda eslik eden morbiditelerle birliktelik açisindan istatistiksel açidan anlamli bir fark yoktu. Çalismamizdaki 139 hastanin 77’sinde (%54) RDS, 24’ünde (3) prematüre retinopatisi, 23’ünde (5) bronkopulmoner displazi, 22’sinde (8) patent duktus arteriozus ve 16’sinda (5) intraventriküler hemoraji izlendi. Tiroid fonksiyon bozuklugu olan hastalarda RDS sikligi anlamli derecede yüksekti, diger mevcut morbiditeler ve TFT’de bozukluk açisindan anlamli bir fark izlenmedi (Tablo 2). Çalismamizdaki olgularin 23’ü gebelik yasina göre DDA, 116’si gebelik yasina göre normal dogum agirlikli (NDA) idi. Hastalarin DDA ve NDA olmasina göre TFT’nin dagilimina bakildiginda DDA bebeklerin %47,8’inde (11 olgu), NDA bebeklerin %26’sinda (30 olgu) TFT’de bozukluk izlendi. Ancak gruplar arasindaki bu farklilik istatistiksel anlamli bulunmadi. DDA ve NDA olan bebeklerde en sik görülen tiroid fonksiyon bozuklugunu geçici TSH yüksekliginin olusturdugu görüldü. Maternal diabetes mellitus ve preeklampsi varligi ile TFT’de bozukluk arasinda anlamli iliski saptanmadi. Annede hipotiroidi saptanan 8 olgunun 5’inde (5), 1’i primer hipotiroidi, 2’si geçici TSH yüksekligi ve 2’si nontroidal hastalik olmak üzere TFT’de bozukluk oldugu görüldü. Annede herhangi bir tiroidal hastalik olmayan bebeklerde ise TFT’de bozukluk orani %27,5 idi ve gruplar arasindaki bu farklilik istatistiksel olarak da anlamliydi (49) (Tablo 3). Çalismadaki olgularin yenidogan polikliniginden 18 ayliga kadar olan izlem raporlari incelendi. TFT normal ve anormal olan hastalarin 6, 12 ve 18. aydaki tarti, boy ve bas çevresi ölçümleri kaydedildi. Iki grup karsilastirildiginda TFT’si normal olan grubun 18. aydaki bas çevresi ortalamasi 46,3±1,6 cm iken TFT’leri anormal olan grubun bas çevresi ortalamasi 45±2,4 cm idi ve bu istatistiksel olarak anlamliydi (47). Diger aylardaki antropometrik ölçümlerde her iki grup arasinda istatistiksel olarak anlamli fark izlenmedi (5) (Tablo 4). Ayrica TFT normal ve anormal olan hastalarin 6. ve 12. aydaki poliklinik izlemlerinden DENVER gelisim skalasi sonuçlari ve 6. aydaki BERA sonuçlari incelendi. Iki grup arasinda nörolojik gelisim geriligi ve isitme geriligi açisindan istatistiksel olarak anlamli fark izlenmedi (5) (Tablo 5).

Tartisma

Prematürelerde tiroid aksinin immatüritesi, maternal ve fetal ilaçlar ve prematüriteye bagli morbiditeler nedeniyle TFT’de bozukluk görülme orani yüksektir. Fizyolojik hipotiroksinemi ve geçici TSH yüksekliginden daha az görülmesine karsin geçici primer hipotiroidi de oldukça siktir, kötü nörogelisimsel sonuçlarla iliskilidir ve acil tedavi edilmelidir (10). Çalismamizda en sik rastlanan tiroid fonksiyon bozuklugu, geçici TSH yüksekligi olarak saptanmistir. DDA bebeklerde intrauterin beslenme azligi, hipoksi ve asidoz nedeniyle tiroid fonksiyon bozuklugunun daha sik görüldügü bildirilmistir (11). Çalismamizda DDA bebeklerde TFT’lerdeki bozukluk orani NDA bebeklerinkilerden istatistiksel olarak farkli saptanmamistir. Yenidoganda geçici hipotiroidide en çok suçlanan faktörler maternal anti-tiroid ilaç kullanimi, maternal oto-antikorlar, fazla iyot maruziyeti ya da iyot eksikligi olmaktadir. Tiroid aksinin immatüritesi, prematüre bebeklerde geçici hipotiroidinin term bebeklere oranla belirgin oranda daha yüksek olmasinin nedenlerinden biri sayilabilir (7). Maternal hipotiroidizm yenidogan döneminde tiroid fonksiyon bozukluguna yol açan faktörlerden biridir. Maternal hipotiroidizm tek basina bebegin nörolojik gelisimini olumsuz yönde etkileyebildigi gibi maternal oto-antikor varliginda transplasental geçis bebekte de tiroid fonksiyon bozukluguna neden olmaktadir (12). Çalismamiz da benzer olarak annesinde hipotiroidi olan bebeklerde tiroid fonksiyon bozuklugu diger bebeklere oranla anlamli derecede yüksek saptanmistir. Geçici hipotiroidi saptanan 8 olgunun 3’ünün annesinde ise anti-tiroid antikorlarin pozitif oldugu görülmektedir. Bebeklerdeki eslik eden morbiditeler göz önüne alindiginda TFT bozuklugu olan ve olmayan hastalar arasinda patent duktus arteriozus, nekrotizan enterokolit, intraventriküler hemoraji, bronkopulmoner displazi ve prematüre retinopatisi oranlari arasinda anlamli farklilik saptanmazken; RDS orani primer hipotiroidili hastalarda TFT’si normal hastalara göre anlamli derecede yüksek saptandi. Tiroid hormonlarinin akciger matürasyonunda rol oynadigi bilinmektedir. Sürfaktanin yaygin kullanimindan önceki yillarda fetal akciger matüritesini arttirmak için antenatal TRH kullanilmistir, ancak RDS ve kronik akciger hastaligi gelisimi açisindan antenatal TRH kullaniminin antenatal steroid-postnatal sürfaktan kullanimina üstün oldugunu gösteren çalisma yoktur (13). Tiroid hormon düzeyleri de RDS’ye benzer olarak gestasyonel yas ve dogum agirligiyla ters orantilidir. Tanaka ve ark.’nin (14) çalismasinda ileri derecede DDA bebeklerdeki düsük serbest T4 ve TSH degerlerinin RDS gelisimi ile iliskili olmadigi gösterilmistir. Mevcut veriler hem RDS hem de hipotiroidi oraninin gestasyonel yas ve dogum agirligi azaldikça arttigini göstermektedir. Prematüre bebekler nörogelisimsel gerilik açisindan risk altindadir. Nörogelisimsel gerilik orani gestasyonel yas azaldikça artmaktadir. Tiroid hormonlari beynin büyümesindeki önemli bir etkendir, bu nedenle tiroid hormon bozukluklari da nörogelisimsel gerilik riskini arttiran majör faktörlerden biridir (15). Bizim çalismamizda TFT’si bozuk olan grup arasinda 18. aydaki ortalama bas çevresi degeri diger gruba oranla anlamli derecede düsük saptanmistir. Bununla birlikte, nörogelisimsel test sonuçlari açisindan her iki grup arasinda fark yoktur. Ng ve ark.’nin (16) yaptigi randomize kontrollü bir çalismada 28 gestasyon haftasi altindaki bebeklerde rutin levotiroksin desteginin beyin büyüklügü üzerine herhangi bir etkisi olmadigi gösterilmistir. Bas çevresi; beslenme, eslik eden morbiditeler ve genetik özellikler gibi diger faktörlerden de etkilenebilen bir antropometrik ölçümdür. TFT bozuklugu olsun ya da olmasin tüm bebekler nörogelisimsel açidan yakin takip edilmelidir. Konjenital hipotiroidinin dünyadaki sikligi yaklasik 1/4000’dür. Ülkemizdeki sikligi daha önceki yayinlarda 1/2736-1/3386 olarak bildirilmistir. Bununla birlikte, Saglam ve ark.’nin (17) iyot eksikligi açisindan orta derecede endemik kabul edilen Bursa bölgesindeki term bebeklerde yaptiklari bir çalismada primer hipotiroidi sikligi ülke geneline kiyasla çok daha sik olacak sekilde 1/840 saptanmistir. Bizim prematüre bebekleri içeren çalismamizda bu oran 9/139’dur ve term bebeklerle yapilan çalismalara kiyasla çok yüksektir. Birçok yayinda preterm ve çok DDA bebeklerde geçici hipotiroidi sikliginin arttigi bildirilmistir (%52,7-%56) (18). Tiroid aksinin immatüritesi ve prematüriteye bagli morbiditelere ek olarak prematüre bebeklerde iyot maruziyeti de tiroid fonksiyon bozuklugu nedenlerinden biri olarak gündeme gelmektedir. Yenidogan yogun bakim ünitelerinde izlenen bu bebekler kateterizasyon, kan alimi, lomber fonksiyon gibi girisimsel islemlere daha çok maruz kaldiklari için iyot içeren antiseptikler yüksek oranda kullanilmaktadir. Birçok çalismada iyot maruziyeti olan preterm bebeklerde hipertirotropinemi ile birlikte idrar iyot düzeylerinin artmis oldugu gösterilmistir. Prematüre bebekler, derinin ince ve geçirgen olmasi nedeniyle, iyot kullanimindan daha da fazla etkilenmektedirler. Tiroid bezinin immatüritesi de bu hastalarda iyot maruziyetine duyarliligi arttirmaktadir (19). Prematüre bebeklerde geçici hipotiroidi sikliginin artmis olmasinda yüksek oranda iyot maruziyeti önemli bir yer tutuyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, annede sezaryen dogum, epidural anestezi gibi antiseptik maruziyetinden sonra anne sütünde iyot atiliminin 12 kata kadar arttigi ve bu atilimin 2 haftaya kadar sürebildigi bildirilmektedir. Bizim çalismamizda geçici hipotiroidi tanisi alan 8 hastanin 6’si sezaryen ile dünyaya gelmisti ve hepsi anne sütü ile beslenmisti. Bu bulgu bebeklerin iyot maruziyetinin antenatal dönemde basladigini ve prematüritenin iyot maruziyetine olan duyarliligi arttirmasi nedeniyle bu bebeklerde annenin maruz kaldigi iyotun bile tiroid fonksiyon bozukluguna yol açabilecegini düsündürmektedir. Çalismamizda geçici hipotiroidi saptanan 8 hastanin 3’ünde etiyolojinin anneden geçen antikorlara bagli oldugu, 5 hastada ise iyot kullanimi ile iliskili olabilecegi düsünüldü. Yüksek düzeyde iyot maruziyetini kesinlestirmek için tedaviye baslamadan önce idrarda iyot ölçümü gereklidir. Biz idrarda iyot ölçümü yapamadik, ancak diger nedenleri ekarte ettigimizde geçici hipotiroidi olgularinda en olasi etiyolojik faktörün fazla iyot maruziyeti oldugunu düsündük. Son yillarda yenidogan ünitelerinde antiseptik solüsyon olarak klorheksidin kullanimi oldukça yaygin hale gelmistir. Term bebeklerde klorheksidin kullaniminin güvenilir oldugu bilinmektedir. Son yillarda prematüre bebeklerde klorheksidin kullanimina iliskin yapilan birçok çalismada bazi olgularda deri irritasyonu ve dermatit disinda ciddi yan etki bildirilmemektedir (20,21). Antiseptik solüsyon olarak klorheksidin kullanimi bebeklerde iyot maruziyetine bagli hipotiroidiyi önlemek açisindan bir seçenek olabilir. Geçici hipotiroidi, tedavi edilmedigi takdirde kötü nörogelisimsel sonuçlara yol açabilen önemli bir klinik durumdur. Prematüre bebeklerde tedavi gerektiren hipotiroidi sik görülmektedir ve tiroid fonksiyonlari açisindan yakin takip edilmelidirler. Yenidogan yogun bakimda izlenen prematüre bebeklerde iyot kullanimini azaltmak bu bebeklerde geçici hipotiroidiyi önlemek için dikkat edilmesi gereken bir konudur. Hipotiroidi düsünülen prematürelerde idrarda kantitatif iyot ölçümü yapilarak yüksek iyot maruziyeti ekarte edilmelidir. Yenidogan yogun bakimda izlenen prematüre bebeklerde iyot maruziyeti ve hipotiroidi arasindaki iliskiyi daha belirgin sekilde ortaya koyabilecek, iyot maruziyetinin idrarda iyot düzeyi ile kantitatif olarak belirlendigi, bununla birlikte klorheksidin gibi farli antiseptik solüsyonlar ile iyot içeren antiseptiklerin hem toksisite hem de yan etkiler açisindan karsilastirildigi çalismalara gereksinim duyulmaktadir. Etik Etik Kurul Onayi: Alindi, Hasta Onayi: Alindi. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Pelin Dogan, Onur Bagci, Ipek Güney Varal, Cansu Canbolat, Konsept: Hilal Özkan, Nilgün Köksal, Erdal Eren, Halil Saglam, Dizayn: Nilgün Köksal, Hilal Özkan, Veri Toplama veya Isleme: Onur Bagci, Pelin Dogan, Cansu Canbolat, Analiz veya Yorumlama: Onur Bagci, Pelin Dogan, Erdal Eren, Halil Saglam, Nilgün Köksal, Literatür Arama: Onur Bagci, Pelin Dogan, Cansu Canbolat, Yazan: Pelin Dogan, Onur Bagci. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.