Derleme

Pediatride Hiperparatiroidizm - Derleme

  • Özgür Pirgon
  • Mehmet Emre Atabek

J Curr Pediatr 2007;5(3):114-1117

ÖZET Paratiroid hormon; kalsiyum ve fosfor dengesinde kemik, gastrointestinal sistem ve böbrekler üzerinde etkisiyle temel rol oynamaktadir. Patolojik durumlarda paratiroid hormonun asiri artisi kemik sagligi üzerinde olumsuz etkiler göstermektedir. Paratiroid hormonun birçok etkisinin anlasilmasi iskelette anabolik ajan olarak tedavide kullanilmasina imkan saglamistir. Bu derlemede paratiroid hormonun sekresyonu ve etkisi özetlenmekte ve çocuklarda nadiren görülen hiperparatiroidizm tartisilmaktadir. (Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7) Anahtar kelimeler: Paratiroid hormon, çocuk, kemik, hiperparatiroidizm

Anahtar Kelimeler: Paratiroid hormon, çocuk, kemik, hiperparatiroidizm

Giris

Paratiroid hormon (PTH), biyolojik olarak aktif olan amin (N) terminali ile karboksi terminal bulunduran 84 aminoasitlik bir proteindir. PTH paratiroid bezleri içerisindeki sef (chief) hücrelerinde üretilip depolanmakta ve birçok uyari sonrasinda salgilanmaktadir. Primer uyari kan kalsiyum seviyesidir. Kan PTH ve kalsiyum seviyeleri arasinda ters sigmoidal bir iliski mevcuttur ve kalsiyumda küçük bir degisiklik sonrasinda PTH sekresyonu artar ve azalir (1). Bu nedenle hipokalsemiye PTH cevabi belirgin düzeyde olmaktadir (2).


Paratiroid Hormonun Fizyoloji

PTH’un temel rolü kemik ve böbrek üzerindeki hücreler üzerine etkisiyle serum kalsiyum dengesini saglamaktadir. PTH etkisi sonucunda serum kalsiyumu artarken fosfor seviyesi azalmaktadir. PTH etkisi G-proteini iliskili reseptörler aracili olmaktadir (3). PTH reseptöre baglandiktan sonra ikincil mesajcilar uyarilir ve siklik AMP salinimi ile intrasitozolik kalsiyum seviyesi artar (4). PTH dogrudan osteoblastlarin farklilasmasini artirarak ve apoptizisini azaltarak etki etmektedir. Böylelikle PTH osteoblastlar üzerine bu etkisi onun kemik formasyonuna anabolik yönde katkisini olusturur. Osteoklastlarin PTH reseptörleri bulunmamaktadir. PTH’ya kemikte resorpsiyon etkisi büyük ihtimalle dolayli yolla olmakta ve kemikte osteoklast farklilasmasini saglayan hücre uyarici molekülleri (cell signalling molecules) artirarak saglamaktadir. Bu konuda en iyi tanimlanmis mekanizma RANKL sistemidir. RANKL tümör nekrosiz ailesinden bir liganddir (5). Osteoblastlarin prekürsörleri tarafindan sentezlenip osteoklastlar üzerindeki RANK reseptörleri üzerine baglanirlar. Böylelikle osteoklastlarin farklilasmasini saglarlar. PTH eksikliginde RANKL sisteminde “upregulation” olarak kemik rezorpsiyonu artar. PTH ayrica makrofaj koloni uyarici faktörü de uyarmasi ile RANKL sistemine benzer sekilde osteoklastojenezi hizlandirir (3). Paradoks olarak kronik PTH uygulanmasi kortikal kemikte rezorpsiyona yol açarken intermitant uygulama sonrasinda anabolik etkisi ortaya çikar ve trabeküler kemikte depolanmayla sonuçlanir. Düsük dozdaki PTH osteoblastik etki nedeni ile trabeküler kemik kitlesinde artis saglamaktadir. Ancak yüksek dozlarda kronik uygulama ile kortikal kemikte rezorpsiyon ve kemik kitlesinde kayip gözlenir. Böbrekte PTH, proksimal ve distal tubüllerde fosfor absorbsyonunu inhibe ederek fosfatüriye neden olur. PTH’nin vitamin D ile de siki bir iliskisi mevcuttur. Böbrekte PTH, 25 OH vitamin D’yi 1-hidroksilaz ile vitamin D’nin aktif formu olan 1,25 OH2-D (kalsitriol)’e katalizler. Kalsitriol de paratiroid bezlerde PTH sekresyonunu azaltir. Kalsitriol intestinal kalsiyum ve fosfor absorbsiyonunu artirir ve kemikte PTH’in etkisini güçlendirir. Ancak çok yüksek dozlardaki kalsitriol PTH’dan bagimsiz olarak kemik rezorpsiyonuna yol açar (6).


Primer Hiperparatiroidizm

Hiperparatiroidizm etyolojisine göre primer ve sekonder (üremik) olmak üzere ikiye ayrilir (Sekil 1). Primer hiperparatiroidizmde paratiroid dokusundaki anormallige bagli olarak PTH’nin uygunsuz salinimi görülmektedir (3). Primer hiperparatiroidizm çocuklarda oldukça nadir görülmektedir. Literatürdeki çogu çalismalar vaka raporlari seklindedir (7,8,8,9). Primer hiperparatiroidizmde en sik görülen etyoloji paratiroid bezlerinde bir veya daha fazla adenomun olmasidir. Primer hiperparatiroidizm vakalarinin %75-80’ini olusturur. Geri kalani dört paratiroid bezinde görülen paratiroid bezi hiperplazisidir. Çok küçük bir kisminda da paratiroid karsinomu tespit edilir. Ayrica hiperparatiroidizm multipl endokrin neoplazi-1 (MEN-1) inde bir komponenti olup tipik olarak paratiroid bezi hiperplazisi görülür (3). Geçmis yillarda primer hiperparatiroidizm vakalari PTH’nin asiri salinimina bagli olarak hiperkalsemi, osteoitis fibrosa sistika ve ilerlemis böbrek bulgulari ile tespit edilirdi. Diger bulgulari ise kilo kaybi, istahsizlik, halsizlik, nöropsikiatrik bulgular, hipertansiyon, vasküler duyarlilikti. Laboratuar bulgulari ise anemi, glukoz intoleransi, hiperürisemiyi de içermekteydi. Ancak son 30 yilda gelisen teknoloji ile serum kalsiyumunun rutin olarak ölçülmesi primer hiperparatiroidizmin tani seklini degistirmis ve hastalarin büyük çogunlugunda belirtiler baslamadan tespit edilmeye baslanmistir. Bu nedenle birçok hasta asemptomatik primer hiperparatiroidizm tanisi almaktadir (10). Tablo 1’de çocuklarda primer hiperparatiroidizmin klinik ve laboratuar bulgulari özetlenmektedir. Tani klinik, radyolojik ve biyokimyasal parametrelerin degerlendirilmesi ile konulmaktadir. Son zamanlarda Teknisyum 99m Sestamibi ile çok odakli hiperplastik ve ektopik paratiroid bezleri gösterilmekte ve paratiroid bezi tümör tanilarina daha hizli gidilmektedir (11). Resim 1’de bilim dalimizda paratiroid adenomu tanisi alan hastanin paratiroidektomi öncesi Sestamibi ile adenom görülmektedir. Resim 2’de ise ayni hastanin yaygin Brown tümörleri görülmektedir. Onyedi yasindaki vaka sik patolojik kirik olusmasi nedeniyle bilim dalimiza basvurmus ve yaygin Brown tümörleri ve hiperkalsemisi tespit edilmistir. Hasta Teknesyum 99m Sestamibi ile paratiroid adenomuna bagli primer hiperparatiroidizm tanisi almistir. Vakada basarili bir paratiroidektomi sonrasinda bir yillik izlemde hiperkalsemi ve kirik saptanmamistir (12).


Primer Hiperparatiroidizmde tedavi

Belirgin hiperkalsemisi olan semptomatik primer paratiroidizmin en uygun tedavisi paratiroidektomidir. Ancak asemptomatik primer hiperparatiroidizmde tedavi tartismalidir (13,14). Tedavi edilmeyen olgularda hastalikta minimal bir progresyon oldugu rapor edilmistir. Yayinlanan primer hiperparatiroidizmli 121 vakalik bir çalismada vakalarin % 83’ü asemptomatik oldugu ve yarisina paratiroidektomi uygulandigi bildirilmistir. Cerrahiye gitmeyen vakalarin 10 yillik izleminde serum ve idrar kalsiyumunda bir degisiklik olmadigi ve kemik mineral dansitesinin azalmadigi rapor edilmistir. Ancak %27’sinde hastaligin ilerlemesi nedeni ile paratiroidektomi uygulanmistir. Bu çalismaya karsit olarak paratiroidektomi olan hastalarin hepsinde serum kalsiyumun normale geldigi ve lomber vertebra kemik mineral dansitesinde artma oldugu da bildirilmistir (15). 2002 yilinda yayinlanan primer hiperparatiroidizm rehberinde asemptomatik hastalarda paratiroidektomi kriterleri belirtilmistir. Bu rehbere göre kriterler serum kalsiyum seviyesinin normal üst sinirin 1 mg/dl üzerinde olmasi, 24 saatlik idrarda kalsiyum atiliminin 400 mg’in üzerinde olmasi, GFR’nin % 30 düsmesi, osteoporozda Z skorunun -2.5 altinda olmasidir (13). Primer hiperparatiroidizmde cerrahi tedavi haricinde yapilan medikal tedavi arastirmalari sonucunda bir kalsimimetik ilaç olan cinacalcet uygulanmaya baslanmistir. Cinacalcet kalsiyum duyarli reseptörlere baglanarak ekstrasellüler kalsiyuma paratiroid bezlerininin duyarliligini azaltir. Böylelikle PTH salinimi düser. Eriskinde yapilan bir çalismada 78 primer hiperparatiroidizmli hastanin %73’ünde normokalsemi saglanmis, PTH saliniminda ise ancak ortalama %7.6 düsüs saglanabilmistir (16).


Sekonder Hiperparatiroidizm

Son dönem böbrek yetmezligine bagli olarak birçok mekanizma nedeni ile gelisir. Glomerüler filtrasyon oraninin (GFR) düsmesi ile artan kan fosfor seviyesi artmakta ve hiperfosfatemi olusmaktadir. Artan yüksek fosfor seviyesi bagimsiz olarak PTH sekresyonunu uyarmaktadir. Bunun yaninda yüksek fosfor düzeyi kalsiyumun baglamakta ve kalsiyumun düsmesine neden olmaktadir. Düsük kan kalsiyum seviyesi de PTH salinimini artirmaktadir. Bu mekanizmalardan ayri olarak böbrek hastaligina bagli olarak böbrekte kalsitriol üretimi azalmaktadir. Düsük kalsitriol seviyesi nedeniyle PTH salinimi inhibe olamamaktadir ve ayrica intestinal kalsiyum absorbsiyonu azalmaktadir (17). D vitamini yetersizligi sekonder hiperparatiroidizmin önemli bir nedenidir. Saglikli insanlarda bile siklikla görülen D vitamini yetersizliginin hastanede yatmakta olan çocuklarda daha sik oldugu tespit edilmistir. Nedenleri arasinda diyet ile D vitamininin yetersiz alimi, günes isigina yetersiz maruziyet ve uygunsuz cilt kremi kullanimi olabilir. Düsük D vitamini seviyesi nedeni ile intestinal kalsiyum emilimi azalir ve serum kalsiyumu düser. Buna karsilik olarak PTH sekresyonu kalsiyum seviyesini normale getirmek için artar (18).


Sekonder Hiperparatiroidizmde tedavi

Sekonder hiperparatiroidizmde tedavi ile hedeflenen normale yakin PTH seviyesi, serum kalsiyum ve fosfor seviyelerinin normal olmasi ve kemik döngüsünün normale getirilmesidir. Geleneksel tedavi fosfor emilimini azaltmak amaciyla yemekle birlikte fosfor baglayicilarinin alinmasidir. Kalsiyum karbonat ve asetat içeren kalsiyum tuzlari kullanilir, ancak hiperkalsemi riski mevcuttur. Kalsiyum ve alüminyum içermeyen yeni fosfat baglayicilarindan olan sevelamer kullanilmaya baslanmistir. Kalsitriol ve analoglarinin kullanimi ile PTH salinimi baskilanmaktadir, ancak tedavinin riski intestinal kalsiyum ve fosfor emilimini artirdigindan hiperfosfatemi ve hiperkalsemidir. Ayrica bu tedavi ile PTH salinimi ileri derecede baskilanmasiyla adinamik kemik gelisebilir ve yumusak doku kalsifikasyonlari olusabilir (17). Sekonder hiperparatiroidizmde de cinacalcet kullanilabilir ve PTH salinimi azaltilabilir (19). Uzun süreli kronik böbrek yetmezligine bagli olarak gelisen tersiyer hiperparatiroidizmde uzun süredir devam eden PTH uyarimi sonrasinda paratiroid bezleri otonomi kazanabilir. Hiperkalsemi kontrolü daha güç hale gelir; yumusak dokularda ve eklemlerde kalsifikasyon gelisebilir. Paratiroidektomi ile önkola paratiroid bezi implantasyonu veya totale yakin paratiroidektomi yapilmalidir.


1. Brown EM. Four-parameter model of the sigmoidal relationship between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab . 1983;56:0-572.

2. Grant F, Conlin P, Brown E. Rate and concentration dependence of parathyroid hormone dynamics during stepwise changes in serum ionized calcium in normal humans. J Clin Endocrinol Metab . 1990;71:0-370.

3. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmad S, Polonsky KS, editors. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, PA: Saunders. 0;0:0-0.

4. Pearce SHS, Williamson C, Kifor O, et al. A familial syndrome of hypocalcemia with hypercalciuria due to mutations in the calcium-sensing receptor. N Engl J Med . 1996;335:0-1115.

5. Whyte MP. The long and the short of bone therapy. N Engl J Med . 2006;354:0-860.

6. Kronenberg HM. Parathyroid hormone: Mechanism of action. In: Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone dieases and disorders of mineral metabolism. Vol. 2nd edition. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia. 0;0:0-0.

7. Cronin CS, Reeve TS, Robinson B, Clifton-Bligh P, Guinea A, Delbridge L. Primary hyperparathyroidism in childhood and adolescence. J Paediatr Child Health . 1996;32:0-397.

8. Harman CR, van Heerden JA, Farley DR, Grant CS, Thompson GB, Curlee K. Sporadic primary hyperparathyroidism in young patients: a separate disease entity? Arch Surg . 1999;134:0-651.

9. Monneuse O, Causeret S, Lifante JC, Berger N, Lapras V, Peix JL. Primary juvenile hyperparathyroidism: report of 24 cases. Ann Chir . 2002;127:0-276.

10. Fuleihan GE-H. Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism. In: Rose BD, editor. UptoDate. Mass: Waltham. 0;0:0-0.

11. Taillefer R, Boucher Y, Potvin C, Lambert R. Detection and localization of parathyroid adenomas in patients with hyperparathyroidism using a single radionuclide imaging procedure with technetinum-99m-sestamibi. J Nucl Med . 1992;33:0-1801.

12. Atabek ME, Pirgon O, Sert A, Esen HH. Extensive brown tumors caused by parathyroid adenoma in an adolescent patient. Eur J Pediatr. . 2007;2:0-1.

13. Bilezikian JP, Potts JJ. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: new issues and new questions-bridging the past with the future. J Bone Miner Res . 2002;17:0-57.

14. Potts JJE. Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyrodism. J Bone Miner Res . 1991;6:0-9.

15. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10 year prospective study of primary hyperparathyrodism with or without parathyroid surgery. New Engl J Med . 1999;341:0-1249.

16. Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab . 2005;90:0-135.

17. Reichel H. Current treatment options in secondary renal hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant . 2006;21:0-23.

18. Holick M. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for skeletal health. Mayo Clin Proc . 2006;81:0-353.

19. Block GA, Martin KJ, de Francisco ALM, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med . 2004;350:0-1516.