Giris

Digoksin, konjestif kalp yetersizligi (KKY) ve bazi aritmilerin tedavisinde yaklasik 200 yildir kullanilmakta olan bir kardiyak glikozittir. Digital glikozitleri hakkinda farmakolojik ve farmakokinetik özellikleri ile ilgili bilgiler giderek artmasina ragmen, terapötik araliginin dar olmasi nedeniyle eriskinlerde oldugu kadar çocuk ve infantlarda digoksin intoksikasyonu hala ciddi bir sorun olmaya devam etmektedir (1). Çocuklarda intoksikasyon, digoksinin yüksek dozlarda verilmesi ve tibbi hatalar nedeniyle olabilecegi gibi, ebeveynlerin ilaci yanlis dozda kullanmasindan, ayrica kaza ile digoksin alinmasindan kaynaklanmaktadir (2,3,3,4,3,4,5). Sekiz yil içinde klinigimizde digoksin intoksikasyonu tanisi alan 12 hastanin klinik özellikleri, bize alisilmisin disinda gözlemler yapma firsatini verdi. Bu çalismada tedavi amaciyla veya kaza ile yüksek doz digoksin alip intoksikasyon gelisen hastalarin klinik özellikleri digoksin kullanimina dikkat çekmek amaci ile incelendi.

Gereç ve Yöntem

Klinigimize Temmuz 1998-Mart 2007 tarihleri arasinda basvuran ve digoksin intoksikasyonu tanisi alan 12 hasta çalismaya dahil edildi. Digoksin intoksikasyonu tanisi, digoksin kullanmakta iken veya kaza ile digoksin alan hastalarda ilgili semptomlar (bulanti, kusma, istahsizlik, halsizlik, karin agrisi, diyare, bas agrisi, bas dönmesi, görme bozukluklari ve bilinç bulanikligi) ve/veya elektrokardiyografik (EKG) bulgularin (atrio-ventriküler blok, ventriküler tasikardi, sinüs bradikardisi vs.) varligi ile konuldu. Hastalarin hepsinin serum digoksin düzeylerine bakildi. Hastalarin sikayetleri, öyküleri, fizik muayene ve laboratuar bulgulari retrospektif olarak incelendi. Intoksikasyon nedenleri ve predispozan faktörler belirlenmeye çalisildi. Serum digoksin düzeyleri immunoassay teknolojisi kullanilarak ölçüldü (ACMIA DGN A (DuPont Co, Wilmington, Del; assay sensitivity range, 0.26-5.10 nmol/L) [0.2-4.0 ng/ml]). Vakalar zehirlenmenin olus sekline göre incelendi.

Sonuç

Çalismaya alinan 12 hastanin ortalama yasi 32.9±25.5 ay (aralik 6-96 ay, ortanca 33) idi. Erkek/kiz orani 1:1 olarak saptandi. Hastalarin klinik özelikleri Tablo 1’de verildi. Olgularin 5’inde kaza ile digoksin alimi, 6’sinda yanlis dozda digoksin kullanimi sonucu, 1 hastada da normal dozda digoksin kullanimina ragmen intoksikasyon gelismisti. En sik tespit edilen semptom kusma idi (12 hastanin 6’sinda mevcuttu). Kaza ile digoksin almis olan 5 hastanin 3’ünde (2,3) kusma, bir hastada uykuya meyil (hasta 5) mevcut iken bir hastada klinik bulgu yoktu. Olgu 2’nin EKG’si normal iken 4 hastada (5) anormal EKG bulgulari vardi. Yüksek doz digoksin alarak zehirlenme gelisen 5 hastanin hiçbirinde komplikasyon gelismedi, sifa ile taburcu edildi. Üç hasta klinigimize baska bir merkezde digoksin baslanmis veya yükleme dozunda digoksin yapildiktan sonra gönderilmis olan hastalardi. Hastalarla birlikte digoksin verildigini belirten epikriz gönderilmemisti. Klinigimizde de digoksin kullanimi konusunda yeterli sorgulama yapilmadan tekrar yükleme dozunda intravenöz yolla digoksin uygulanmisti. Bu hastalarin 3’ünün de EKG’lerinde birinci derece atrio-ventriküler blok mevcut idi. Primer olarak dilate kardiyomiyopati ve akciger enfeksiyonu tespit edilen bir hastada (hasta 8) sik ventriküler ekstra sistol (VES) saptandi. Bu hastada yapilan Holter analizinde sik nonsustained ventriküler tasikardi ataklari gözlendi. Hasta 6 ve 8 ventriküler fibrilasyon gelisimi sonucu kaybedildi. Bir hasta (hasta 7) primer akciger enfeksiyonu nedeniyle kaybedildi. Dört hastada da KKY nedeni ile idame dozda digoksin alirken zehirlenme bulgulari gelismisti. Bu hastalardan biri (hasta 9) komplet endokardiyal yastik defekti vardi ve Eisenmenger sendromu gelismisti. EKG’sinde AV tam blok tespit edilen hastaya geçici pil takilirken ventriküler fibrilasyon gelisti ve kaybedildi. Fallot Tetrolojisi olan bir hastada (hasta 10), daha önce baslanmis olan digoksinin yüksek dozda verilmesine bagli intoksikasyon gelismisti. Bir hasta (hasta 11) anemi nedeni ile tetkik edilirken kalp yetersizligi bulgulari saptanmasi üzerine dijitalize edilmis, daha sonra aritmi saptanmisti. EKG’de birinci derece blok, ikinci derece tip I blok ve ikinci derece tip II blok saptandi. Iki aylikken VSD tanisi alan ve KKY nedeniyle digoksin baslanan bir hasta (hasta 12), akut gastroenterit gelismesi sonucu hastaneye yatirilmis, çekilen EKG’sinde I ve II derece tip II blok tespit edilmisti, digoksin kesilmesi sonucu EKG bulgulari normale döndü. Üç hastanin bulgulari (11,12), digoksinin kesilmesi ve medikal tedavi ile düzeldi, sifa ile taburcu edildi. Zehirlenme bulgulari gelistiginde olgularin ortalama serum digoksin düzeyleri 6.0±1.9 ng/ml (aralik: 2.5-8.4; ortanca: 6.4) olarak saptandi. Kan digoksin düzeyi 8 ng/ml ve üzerinde olan 3 hastaya fazladan yükleme digoksin yapilmisti. Bu hastalarin birinde böbrek yetersizligi mevcuttu. Oniki hastanin dördü kaybedildi. Üç hasta yatisindan kisa süre sonra gelisen ventriküler tasikardi ve/veya ventriküler fibrilasyon nedeniyle kaybedilirken, bir hasta serum digoksin seviyesinin normale dönmesine ve digoksin zehirlenmesi bulgularinin kaybolmasina ragmen akciger hastaligi nedeni ile kaybedildi.

Tartisma

Digoksin zehirlenmesi, digoksin tedavisi alan hastalarin %5-15’inde görülebilen önemli bir klinik problemdir (6). Digoksin zehirlenmesinin klinik bulgulari kalp ile ilgili ve kalp disi olmak üzere iki gruba ayrilir. Digoksin, ileti sistemini baskilayarak ve kardiyak otomatisiteyi uyararak kalp ile ilgili bulgulara neden olur. Iletim sisteminin baskilanmasi sonucu sinoatriyal (SA) ve atrioventriküler (AV) dügümden kaynaklanan kalp bloklari gelisir. SA dügümünün baskilanmasi sonucu en sik sinüs bradikardisi gelisir. AV dügüm, SA dügümden çok daha sik etkilenir. Birinci derece AV blok, en yaygin görülen digital etkisidir. Daha ciddi zehirlenmelerde Mobitz tip I veya AV dissosiasyonla birlikte III. derece AV blok görülebilir. Mobitz tip II ikinci derece AV blok, dijital intoksikasyonunun nadir görülen bir komplikasyonudur (2,3,4,5,6,7). Özellikle küçük çocuklarda toksisitenin kalp ile ilgili bulgulari ilk ve tek semptom olabilir. Digoksin toksisitesi bulgulari olan 12 hastamizin 11’inde (%91) EKG degisiklikleri saptandi. En sik gelisen EKG bulgusu ileti bozukluklugu idi. Hastalarin %58’inde I. derece AV blok gelismisti (Resim 1). Diger EKG bulgulari; II. derece blok, AV tam blok, sinüs bradikardisi, ventriküler ekstrasistol (VES), ST-T degisiklikleri idi (Resim 2 - 3). Hastalarimizdaki EKG bulgulari literatürdeki verilerle benzer idi (1,2,3,4,5,6,7). Digoksin alimindan sonraki ilk 24 saat içinde sik ventriküler erken atimlar, ventriküler tasikardi ve ventriküler fibrilasyon ataklari ile seyreden ve ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmistir (5). Daha önce yapilan çalismalarda EKG de PR mesafesinin uzamasi ve serum digoksin düzeyi artisi arasinda bir iliski gösterildigi gibi, dijital zehirlenmesinin bulgusu olarak aniden ektopik ventriküler aritmilerin ortaya çikmasinin yaygin oldugu gösterilmistir (5). Digoksin intoksikasyonunun kalp disi bulgulari olarak en çok etkilenen sistemler, gastrointestinal ve santral sinir sistemleridir (SSS). Gastrointestinal sistem bulgulari; bulanti, kusma, karin agrisidir. Gastrointestinal sikayetler genellikle intoksikasyonun erken döneminde ortaya çikar (1,2,2,3,4,5,6,7,8). En sik görülen SSS semptomlar olarak letarji, konfüzyon, halüsinasyonlar sayilabilir (9). Hastalarimizin % 54’ü gastrointestinal sistem bulgulari ile getirilmis olup en sik gelis sikayeti kusma idi. SSS bulgusu sadece 3 hastada mevcut olup, bu sikayet uykuya meyil idi. Tedavi amaci ile digoksin kullanilirken zehirlenme bulgularinin ortaya çikmasinin yani sira, kaza ile digoksin alimi sonucu zehirlenme bulgulari ile acil servise basvurular zaman zaman görülmektedir. Herhangi bir konjenital kalp hastaligi nedeniyle veya konjestif kalp yetersizligi nedeniyle digoksin verilen hastalar, digoksin zehirlenmesi bakimindan daha büyük risk altindadir (1). Kaza ile digoksin alan ve zehirlenme bulgulari ile klinigimize basvuran hastalar disindaki hastalarin tamami, ya idame dozda digoksin tedavisi alan, ya da konjestif kalp yetersizligi nedeniyle baska bir kurumda dijitalize edilmis hastalardi. Biri haricinde olgularimizin tamami alti yasindan küçük olup, cinsiyete göre dagilimlari arasinda anlamli bir fark yoktu. Lewander ve ark. (2) Ispanya’da 10 yilda 3 büyük hastaneye akut digoksin zehirlenmesi ile basvuran 41 hastanin %90’nin bes yasindan küçük oldugunu bildirmistir. Amerikan Zehir Kontrol Merkezi Dernegi Toksik Maruziyeti Izleme Sistemi (AAPCC-TESS) tarafindan, 1997 yilinda yaklasik 3000 kisinin kardiyak glikozit nedeniyle zehirlendigi ve bu olgularin 1/3’ünü 6 yasindan küçük çocuklarin olusturdugu bildirilmistir. Amerika’da 1990-1997 yillari arasinda idame dozda dijital tedavisi alirken zehirlenme bulgulari ile basvuran çocuklardan sadece bir tanesinin hayatini kaybettigi bildirilmistir (2). Serum digoksin düzeyleri ile hastalarin semptomlari arasindaki iliskiyi degerlendirmek çocukluk yas grubunda çok zordur. En sik görülen kalp disi semptom olarak karsimiza çikan kusma çocukluk çaginda birçok durumda görülebileceginden, çocuklarda özellikle iletim bozukluklarindan olusan ve yüzey EKG’de bulgu veren kalp ile ilgili semptomlar, digoksin zehirlenmesini göstermede daha çok uyaricidir. Idame dozda oral digoksin tedavisi alan ve zehirlenme bulgulari olmayan 131 yetiskin üzerinde yapilan bir çalismada, serum digoksin düzeyi 1.4±0.7 ng/ml olarak bulunmustur. Zehirlenme bulgulari olmayan bu hastalarin %90’dan fazlasinin serum digoksin seviyeleri 2 ng/ml’nin altinda bulunmustur. Kesin olarak digoksin zehirlenmesi bulgulari gösteren ve kalp hastaligi nedeniyle hastanede yatan 48 hastanin %87’sinin serum digoksin düzeyi 2 ng/ml (3.7±1.0)’den yüksek bulunmustur (5). Hastalarimizda tespit edilen en düsük serum digoksin seviyesi 2.5 ng/ml, ortalama digoksin düzeyleri 6.0±1.9 ng/ml idi. Kaybedilen 4 hastanin 3’ünün serum digoksin seviyeleri 8 ng/ml ve üzerinde bulundu. Serum digoksin seviyesi 5 ng/ml olarak ölçülmesine ragmen kaybedilen bir hasta Down Sendromu olup, komplet endokardiyal yastik defekti tanisi almisti. Yetiskin ve çocuklarda yapilan çalismalarda serum digoksin düzeyinin 3 ng/ml’nin üzerinde ölçüldügü tüm durumlar toksisite ile iliskili bulunmustur. Oysa 2 ng/dl’nin altinda ölçülmesi halinde nadiren toksisite ile iliskilendirilmistir. Geçis degeri olarak 2-3 ng/ml arasi kabul edilmistir (10,11). Digoksin intoksikasyonunun baslangiç tedavisi, intoksikasyonlara genel yaklasim gibidir. Bu uygulamalar, öncelikle digoksinin kesilmesi, zehirlenme oral alimdan sonra gelismisse ve 4 saatten az bir süre geçmisse, önce gastrik lavaj ve ardindan aktif kömür verilmesidir. Eger 4 saatten fazla bir süre geçmisse sadece aktif kömür verilmesidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Digoksin intoksikasyonuna yönelik tedavide ayrica, hipokalemi, hipoksemi, dehidratasyon gibi tabloyu agirlastirabilecek durumlar düzeltilmeli, disritmiler tedavi edilmeli ve çok ciddi vakalarda digoksin spesifik Fab antikor fragmanti verilmelidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13). Hastanin toksisite belirtileri belirgin degilse sadece digoksinin kesilmesi ve varsa elektrolit dengesizliginin düzeltilmesi yeterlidir. Hastanin eger disritmisi varsa, bu hastanin prognozunun kötü oldugunun göstergesidir ve hasta koroner yogun bakim sartlarinda takip edilmelidir (14). Eger bradikardi varsa standart dozda atropin önerilir. Isoproterenol gibi katekolaminler ventriküler aritmilere neden olabileceginden kontrendikedir. Bazi hastalara pace takilmistir. Fakat yapilan çalismalarda digoksin-spesifik Fab fragmanlarinin daha faydali oldugu gösterilmistir (15). Malign ventriküler disritmiler beta-blokörler, lidokain ve fenitoin ile tedavi edilmelidir. Asistole neden olabileceginden mümkünse kardiyoversiyondan kaçinilmalidir. Mutlaka yapilmasi gerekiyorsa en düsük enerji dozu ile yapilmalidir (14). Kaza ile digoksin içme sonucu klinigimize getirilen 5 hastanin 3’ü herhangi bir tedavi gerekmeden düzeldi. Sinüs bradikardisi gelisen 1 hastaya atropin tedavisi verildi ve tedaviye cevap alindi. Hipokalemiden dolayi potasyum verilmesi gereken bir hastaya, ventriküler ekstra atimlar çikmasi nedeniyle fenitoin tedavisi verildi. Kaza ile digoksin içen hastalarimizin tümü sifa ile taburcu edildi. Digoksin toksisitesi, miyokardda potasyum seviyesinin düsmesine neden olur. Hastalarda hipokalemi varsa düzeltilmelidir. Genellikle 20 mmol/saat dozunda yeterli olmaktadir. Asistole neden olabileceginden daha yüksek dozda potasyum verilmesinden kaçinilmalidir (14). Hastada hiperpotasemi de digoksin intoksikasyonunun prognozunu kötülestirir. Hiperpotasemisi olan hastalarda hücre içinde kalsiyum yüksek oldugundan, hiperpotasemiyi düzeltmede kalsiyum verilmesi kondrendikedir (14). Akut böbrek yetersizligi olan hastalarda digoksinin normal dozda verilmesi bile intoksikasyona neden olabileceginden dikkatli olunmali, özellikle çocuklarda akut gastroenterit sonucu dehidratasyon ve böbrek yetersizligi gelisebileceginden, gerekirse bu hastalarda digoksin dozu, kreatin klerensine göre ayarlanmali veya kesilmelidir (14). Bir hastamizda, idame dozda digoksin kullanirken, akut gastroenterit ve dehidratasyon nedeniyle intoksikasyon bulgulari ortaya çikti. Dehidratasyonun digoksin intoksikasyonuna neden oldugu düsünüldü.

Sonuç

Konjenital kalp hastaligi tanisi ile takip edilmekte olan hastalar digoksinin kullanimi yönünden dikkatli bir sekilde sorgulanmali ve gerekli bilgiler elde edilmeden dijitalize edilmemelidir. Dijitalize edilecek hastanin islemden önce EKG’si degerlendirilmeli ve digoksin kalp yetersizliginde kisa sürede hayat kurtarici bir ilaç olmadigi için endikasyonlari iyi belirlenerek uygulanmalidir. Miyokardin dijitale hassas oldugu miyokardit gibi durumlar arastirildiktan sonra dikkatli bir sekilde dijitalizasyon yapilmalidir. Tüm bunlara ek olarak sik kullanilan bir ilaç olan digoksin, diger tüm ilaçlar gibi evlerde çocuklardan uzak yerlerde saklanmali ve sokaklara atilmamalidir. Kurumlar arasi sevk sirasinda epikriz yazilmasinin ne denli önemli oldugunun farkina varilmali ve bu uygulama aksatilmamalidir. Ayrica anemiye bagli kalp yetersizliginin digoksin tedavisine cevap vermeyeceginin bilinmesi gerektigini vurgulamak istiyoruz.