Osteoporoz, düsük kemik kütlesi ve kemik dokusunda gelisen mikro-yapisal bozukluklara bagli olarak kemik dayanikliliginda azalma ve nihayet kemik dokuda kirik riskinin artmasi ile karakterize bir iskelet sistemi hastaligidir. Tablo 1de osteoporotik kemigin özellikleri gösterilmistir. Rasitizm veya osteomalazide mineralizasyon bozuklugu ön planda iken osteoporozda bozulmus mikro-mimari ve azalmis kemik kütlesi ön plandadir. Osteoporozda kirik riskini belirleyen en önemli faktör kemik kütlesidir. Kemik kütlesinde azalma ise 3 temel nedene bagli olarak gelismektedir: 1) Doruk kemik kütlesi (DKK)ne ulasmada yetersizlik, 2) Artmis kemik rezorpsiyonu, 3) Yetersiz kemik formasyonudur. Bu nedenlerin her biri degisik oranlarda genetik ve çevresel faktörlerin etkisi altindadir (1).

Doruk Kemik Kütlesi

Osteoporozda kirik riskini önlemenin en önemli faktörü ulasilabilen en yüksek kemik kütlesine ulasmaktir. Iskelet sisteminde herhangi bir yastaki kemik miktari, intrauterin yasamdan itibaren iskelet sisteminin maturasyonuna kadar kazanilan kemik miktari ile daha sonra kayip edilen kemik miktarina baglidir. Burada anahtar rolü oynayan DKKdir. Kemik kütlesi lineer büyüme ile artar ve yasamin ilk 3 yili ve özellikle pubertal dönem DKKnin kazanilmasinda en önemli dönemlerdir. Aksiyel ve apendiküler iskelette farklilik göstermekle birlikte, en erken 17-18 yas en geç 35 yasa kadar DKKne ulasilmaktadir. Total vücut kemik mineral dansite (KMD) ölçümlerini içeren longitudinal çalismalarda adolesan yaslarda kemik kazaniminin hizla arttigi gösterilmistir. Zirve pubertal boy atimini içine alan iki yillik periyot içerisinde kemik kütlesinde % 25 oraninda artis saptanmistir. Pubertal zirve boy siçramasi ile birey eriskin boyunun %90ina ulasirken, DKKnin %57sine ulasildigi bildirilmistir. On sekiz yasina kadar DKKnin %90ina ulasilmaktadir (2). Üçüncü dekatin sonrasinda kemik kütlesinde azalma baslamaktadir. Dolayisiyla DKKni belirleyen patogenetik faktörlerin bilinmesi gerekir (Tablo 2).Tablo 2de özetlendigi üzere çocukluk ve adolesan dönemde DKKne ulasma genetik, etnik yapi, hormonlar, beslenme, yasam tarzi ve fiziksel aktivite gibi faktörlerin etkilesimi sonucunda gerçeklesmektedir. Bu süreçte genetik faktörler baski rol oynarlar. Ikizlerde yapilan çalismalar genç eriskinlerdeki kemik dansite varyasyonlarinin yaklasik %80inin genetik kökenli oldugunu göstermektedir. Osteoporotik kadinlarin prepubertal kiz çocuklarinda kemik mineral dansite ölçümleri düsük bulunmustur (2). Genetigin kemik kütlesi üzerine etkisi yasla birlikte azalmaktadir. Son zamanlarda KMD ile D vitamini reseptör gen polimorfizmi ve kollajen tip 1 alfa gen polimorfizmi arasindaki iliskileri irdeleyen çalismalar yapilmistir. Kollajen tip 1 alfa gen polimorfizmi ile düsük kemik kütlesi ve kirik riski arasinda D vitamini reseptör gen polimorfizmine göre daha uyumlu bir iliski oldugu vurgulanmaktadir. Genetik olarak duyarli kisilerde kötü çevresel kosullar osteoporoz riskini daha da artirmaktadir. Osteoporozda rol oynayan genlerin fenotiple iliskisinin net olarak belirlenmesi ile yüksek riskli olgulara erken müdahale etme sansi artacaktir (2,3,4). Pubertede gonadal steroid artisi ile birlikte kemik kütlesinde önemli ölçüde artma olur. Kiz çocuklarinda DKKne puberte ile uyumlu olarak erkeklere göre 2 yil önce ulasilir. Gonadal steroidlerden östrojen, kemik kütlesindeki artisin yani sira epifizlerin kapanmasi için de gereklidir. Östrojen reseptör mutasyonu ve aromataz enzim eksikligi olan vakalarda epifizlerin açik kalmasina bagli uzun boy ile birlikte “osteoporoz” bildirilmistir. Yine, anoreksiya nervoza, Turner sendromu ve Klinefelter sendromunda da düsük gonadal steroidler ve düsük DKK ileride osteoporotik kirik riskine yol açmaktadir. Diger yandan, optimal DKKne ulasmada pubertenin zamanlamasi da önemlidir. Yapilan çalismalarda geç puberteye girenlerde 30lu yaslardaki KMD degerlerinin normallere göre daha düsük oldugu saptanmistir. Bu durum optimal DKK için seks steroidlerinin kalitesi kadar zamanlamasinin da önemli olduguna isaret etmektedir. Pubertal dönemde artan seks steroidleri büyüme hormonu/ insülin benzeri büyüme faktörü-1 (BH/IGF-1) aksi üzerine hazirlayici etki yapmaktadir. IGF-1 kemik formasyonunda (iskelet büyümesi ve matriks biyosentezi) ve optimal DKKne ulasmada kritik rol üstlenmektedir. BH eksikligi ve BH direnci olan vakalarda özellikle pubertal dönemde kemik kütlesinde azalma oldugu bildirilmistir. Pubertal dönemde artan BH, ayni zamanda renal aktif D vitamini sentezini artirarak barsaklardan kalsiyum (Ca) emilimini artirmakta ve böylece kemik formasyonuna katkida bulunmaktadir. Destekleyici Ca tedavisinin kemik dansitesini artirdigi (bazi çalismalarda uygulandigi sürece) gösterilmistir. D vitamini düzeyindeki azalma, PTH ve kemik döngüsünün artmasina ve bu sayede artan kemik rezorpsiyonu yoluyla osteoporoza yol açmaktadir. Bir çalismada kalça kirigi ile basvuran yaslilarin %50 sinde D vitamini eksikligi saptanmistir. D vitamini eksikligi ile birlikte Ca eksikligi, hassas kisilerde hizli kemik kaybi riskini artirmaktadir. PTH artisi ile birlikte IGFBP-4 artisi olmakta ve bu da IGF-1in kemik üzerine olumlu etkisini, D vitamini ve kalsiyum eksikligi durumunda baskilamaktadir (2,3).Çocuk ve adolesan döneminde farkli sonuçlar bildirilmekle birlikte eriskin erkeklerdeki kemik kütlesi kadinlara göre daha fazla ve kirik riski ise daha düsük bulunmustur. Bir çalismada prepubertal kiz çocuklarinda vertebral kemik kütlesinin erkeklere göre %11 oraninda düsük oldugu, uzun kemik KMDleri arasinda ise fark olmadigi bildirilmistir (2). Çevresel veya ekzojen faktörler ise DKKnin kazanilmasinda sadece %20-25 oraninda katki saglamaktadir. Bu faktörler arasinda erken çocukluk ve adolesan beslenmesi önemlidir. Programlanmis DKKne ulasilabilmesi için süt çocugu, çocukluk ve adolesan dönemlerinde yeterli Ca destegi saglanmalidir. Bir çalismada özdes ikizlerden birisine adolesan dönemde günde 1200 mg Ca, digerine ise plasebo uygulanmis, kalsiyum verilen çocukta 3 yil sonra radiyal kemik dansitesinde %5 artma saptanmistir (5). Yine, D vitamini destegi ile KMDnin arttigi, kirik riskinin azaldigi bildirilmis ise de bazi çalismalarda bu iliski tam olarak kurulamamistir. Bu durum D vitamini reseptör gen polimorfizmini akla getirmektedir (6). Son zamanlarda fitoöstrojenlerin kemik üzerine koruyucu etkilerinin oldugu gösterilmistir. Yine yüksek sodyum (Na) içerikli diyetler (hiperkalsiüri), yüksek protein alimi (hiperkalsiüri), diyetteki yüksek fitat ve fosfor içerigi, karbonatli besinlerin ve kahvenin asiri tüketimi, sigara içimi ve alkol aliminin kemik kütlesi üzerine negatif etki yaptigi bildirilmistir. Diger bir çevresel faktör ise yasam tarzidir. Fazla televizyon seyretme, egzersiz yapmama gibi sedanter yasam kemik kütlesi üzerine negatif etki yapan faktörlerdendir (6).

Kemik Yapim ve Yikiminin Kontrolü

Normal bir kemik dokuda yasam boyunca kemik yikim ve yapimi bir denge halindedir ve yapim yikimi karsilayamazsa veya denge yikim lehine bozulursa kemik dokuda kayip ortaya çikmaktadir. Bu islem sirasinda osteoblastlar kemik yapimi, osteoklastlar ise kemik yikimindan sorumludurlar. Diger yandan, bu sürece Tablo 3 te gösterildigi üzere çesitli sistemik, lokal endokrin ve parakrin faktörler katilmaktadirlar. Lokal faktörler, kemik mikro çevresinde bulunan osteoblast ve osteoklastlar arasinda dogrudan iliskiye katilan sitokinler ve büyüme faktörleridir. Tabloda gösterilen hormon ve sitokinler kemik yapim-yikim sürecinin degisik asamalarinda etkin olmakla birlikte, final etki tümür nekrozis faktör (TNF) süper ailesi ve TNF üyelerine ait bazi peptidler tarafindan gerçeklestirilmektedir. Bu peptidler osteoblastlar tarafindan sentez edilirler ve osteoprotogerin (OPG)/osteoklastojenezis inhibitör faktör (OIF) ve osteoprotogerin-ligand (OPGL, RANKL)/osteoklast farklilasma faktörleridir. Bu peptitler çesitli hormon ve sitokinlerin etkisi altinda osteoklast prekürsörleri üzerinde bulunan nükleer faktör kappa B aktivasyon (RANK) reseptörü üzerinden etki yaparak osteoklast farklilasmasini etkilerler. Bu durum kemik formasyonu ve yikiminin bir denge halinde islev görmesini saglamaktadir. Bir baska deyisle OPG, osteoklastojenezisi inhibe ederken, OPGL (RANKL) stimüle etmektedir. Yani, dengenin OPGL lehine bozulmasi osteoklastlar üzerinden kemik yikiminin artmasina neden olmaktadir (6). Bir sistemik hormon olan PTH, etkisini osteoblastlar üzerinden gerçeklestirir ve osteoblastlardan kollajenaz sentez ve salgisini uyarir, osteoklast farklilasmasini etkiler, osteoklastlarin kemik matriksi ile temasini saglayarak kemik yikimina neden olur. PTHnin düsük doz aralikli uygulanmasi ise kemik yapimini artirmaktadir. Esas görevi barsaklardan Ca emilimini saglamak olan D vitamini ise osteoklastojenezisi uyarmak suretiyle kemik yikimina katkida bulunur ve invivo olarak osteblastlardan osteokalsin yapimini artirir. Tiroid hormonlari, kemik rezorpsiyon ve formasyonunu artirirlar. Bazi hipertirodizmli vakalarda ve uzun süre yüksek doz L- tiroksin tedavisi alanlarda artmis kemik döngüsüne bagli olarak kemik dokuda kayip meydana gelmektedir. PTH, D vitamini ve tiroid hormonlari OPGL (RANKL) ekspresyonunu artirarak ve bazi vakalarda OPGyi inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu artirmaktadirlar. Diger taraftan kemik rezorpsiyon inhibitörleri de osteoblast ve osteoklast seri hücreleri üzerinden kemik metabolizmasinda görev almaktadirlar. Sistemik rezorpsiyon inhibitörleri arasinda en önemlisi östrojendir. Östrojen, rezorpsiyonu uyarici sitokinlerin (IL-1, IL-6, TNF-alfa) açiga çikmasini inhibe eder, osteoblast ve stromal hücrelerden OPG üretimini düzenler, OPGL üzerinden osteoklastojenezi baskilar. Kalsitonin, osteoklast aktivitesini inhibe ederek rezorpsiyonu geçici olarak inhibe eder. Yine, östrojen, progesteron ve androjenler kemik formasyonunu artirirlar. Androjen eksikliginde östrojen eksikliginde oldugu gibi artmis kemik döngüsüne bagli olarak kemik kaybi olusmaktadir (6-8).Diger yandan BH/IGF-1 osteoporoz patogenezinde önemli rol oynamaktadir. BH ve IGF-1 iskelet büyümesinin majör belirleyicisidir ve IGF-1 düzeylerinde azalma ile osteoporoz arasinda iliski bildirilmistir. Lokal IGF-1 ve 2 ayni zamanda osteoblast yapimi ve farklilasmasinda etkili olarak kemik yapiminda rol alirlar. IGFBP-5 osteoblastik aktiviteyi artirirken IGFBP-4 inhibe etmektedir (2).

Etyoloji

Pediatrik osteoporoz, primer olarak osteogenezis imperfekta (OI) ve idiopatik juvenil osteoporoz (IJO) seklinde görüldügü gibi, degisik kronik hastaliklarin uzun dönem steroid hormon tedavileri sirasinda veya immobilizasyon sonucunda sekonder olarak da karsimiza çikmaktadir. Tablo 4te pediatrik osteopeni ve osteoporoz nedenlerinin bazilari fizyopatalojileri dikkate alinarak gösterilmistir (6-9).