Dünya üzerinde yaklasik 500 milyon kisinin kronik hepatit C virus (HCV) enfeksiyonuna tutulmus oldugu tahmin edilmektedir (1,2). Türkiye’de yapilan çalismalarda anti-HCV sikligi, yaklasik % 0.3 ile % 1.8 arasinda bulunmus olup, gelismis ülkelerden pek farkli degildir (3-5). Eskisehir yöresinde yapilan bir çalismada çocuklarda anti-HCV sikligi % 0.5 olarak saptanmistir (6). Bu deger eriskinlerde bulunandan farkli degildir. Hepatit C virusu genomik degisiklikler göstermekte olup genetik benzerlikler gözönüne alinarak tip 1-6 arasinda siniflandirilmistir. Ayrica a, b, c olarak belirlenen subtipleri de vardir. Genotiplerin tanisal degil epidemiyolojik önemi vardir (7). Kronik C hepatitinde (KCH) tedaviye yanit tipler arasinda degisiklik gösterir. Eriskinlerde KCH’nin dogal seyrinin ve interferon (IFN) tedavisine yanitin bazi genotiplerle iliskisi arastirilmis olup tip 1b’nin varliginda yanitin daha kötü oldugu gösterilmistir (8). Italya’da Bortolotti ve ark. (9) tarafindan KCH’li çocuklarda yapilan bir çalismada tip 1b % 55 oraninda saptanmis ancak hastaligin seyrini agirlastirmadigi görülmüstür.Kronik C hepatiti oldugu düsünülen, HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyi yüksek ve karaciger biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara, eger bir kontrendikasyon yoksa tedavi önerilmelidir. Bu hastalarda tedavinin amaci HCV-RNA’yi negatiflestirmek, serum ALT düzeyini normale getirmek, karacigerde varolan enflamasyonu geriletmek, fibrozise engel olmak ve uzun vadede hepatoselüler kansere engel olmak seklinde özetlenebilir. Genel olarak, dekompanse sirozlu hastalar, normal ALT düzeyi olanlar, solid organ nakli yapilmis kisiler ve IFN monoterapisi veya ribavirin (RBV) ile kombine tedaviye kontrendikasyon bulunan hastalarin tedavi edilmemesi önerilmektedir (10).

Interferon Alfa

Rekombinan veya lenfoblastoid IFN, KCH tedavisinde etkili oldugu kabul edilen ve en yaygin olarak kullanilan ilk ilaçtir. Interferon alfa viral enfeksiyonlara yanit olarak organizma tarafindan üretilen ve dogal antiviral etkisi olan bir proteindir. Günümüzde rekombinan formlari (IFN alfa-2a, alfa-2b, konsensus IFN) üretilmis olup KCH tedavisinde kullanilmaktadir (8,9,10,11,9,10,11,12). Son yillarda standart IFN’nin yerini hizla pegile IFN (pegIFN) almaktadir (13-16).Çocuklarda KCH tedavisinin IFN ile tedavisi ile ilgili olarak yapilmis çalismalarin sayisi eriskinlere göre azdir (9). Ancak tedavi endikasyonlari ve tedaviye iyi yanit kriterleri eriskinlerden pek farkli degildir. Genel olarak genotip 2 veya 3 ile enfekte olan, viral yükü düsük olan, portal fibrozu olmayan veya minimal olan, disi cinsiyette, sisman olmayan ve 40 yasin altindaki KCH’li hastalarin tedaviye iyi yanit verdigi kabul edilir (10,11). Tedavinin erken baslanmasindan çocuklar da fayda görür (27). Çogunlukla, eriskinlerdeki gibi tedavinin ilk 3 ayi içinde yanit ortaya çikar .Haftada 3 kez 3 MU IFN ile 6-12 boyunca tedavi edilen KCH’li eriskinlerde kalici yanit orani % 10-25 arasinda degismektedir (8,9,10,11). Çocuklarda kullanilmis olan IFN dozu 6-12 ay boyunca haftada 3 kez 3-5 MU/m2 olup KCH’li çocuklarda yapilan degisik dozlarda ve sürelerdeki IFN tedavileri sonucunda ortaya çikan kalici virolojik yanitin % 33 ile % 45 arasinda degistigi ve eriskinlerden daha yüksek oldugu bildirilmistir (28,29). Jacobson ve ark. (28) tarafindan IFN monoterapisi ile ilgili 12 yayin ve 3 özetin incelendigi bir çalismada 366 KCH’li çocuk ve 105 kontrol olgusunun tedavi sonuçlari degerlendirilmistir. Bu arastirmanin sonucuna göre çocuklarda IFN monoterapisi sonucunda elde edilen ortalama kalici virolojik yanit % 36 olarak bulunmustur. Kalici viral yanitin genotipe göre degistigi ve tip 1’de % 27, digerlerinde ise % 70 oldugu da bu arastirmanin sonucunda görülmüstür. Tarafimizdan yapilan bir ön arastirmanin sonuçlarina göre (her merkezin gönderdigi sonuçlarin yazar tarafindan degerlendirilmesi ile) Türkiye’de çesitli pediatrik gastroenteroloji merkezlerinde 3-10 MU/m2 arasinda degisen dozlarda IFN monoterapisi ile 6 ay ile 1.5 yil arasinda degisen sürelerde tedavi edilen 85 KCH’li çocukta kalici yanit orani yaklasik % 47 olarak saptanmistir (yayinlanmamis veriler). Her merkezde genotip tayini yapilamadigi için genotipe göre degerlendirme yapilamamistir.

Interferon Alfa/Ribavirin Kombinasyonu

Ribavirin oral bir antiviral ajan olup çok sayida virusa karsi etkilidir. Ribavirinin HCV’ye karsi tek basina önemli bir etkisi olmamasina ragmen eriskin KCH’li hastalarda IFN tedavisine eklendigi zaman kalici yanit oranini 2-3 kat arttirdigi gösterilmistir (30-32). Bu nedenle günümüzde KCH tedavisinde kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. Interferon monoterapisi sadece RBV’nin kullanilamadigi bazi durumlarda uygulanmaktadir (33).Ribavirinin eriskinlerdeki standard dozu agirligi 75 kg altinda olan hastalara 1 000 mg/gün, üstündekilere ise 1 200 mg/gün olup oral yoldan 2 doza bölünerek verilir. Optimal RBV dozu genotipe göre de degisir. Genotip 2 veya 3 için günde 800 mg RBV yeterli olurken, genotip 1’de kiloya göre degismek üzere günde 1 000 veya 1 200 mg RBV gereklidir (30-32). Ribavirinin çocuklarda 15 mg/kg/gün dozunda kullanilmasi önerilmektedir (34,35).Poynard ve ark. (8) tarafindan yapilan bir arastirmada KCH’li 832 eriskin naif hastaya sirasiyla IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve plasebo 48 hafta, IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve RBV (1000-1200 mg/gün) 24 hafta, IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve RBV (1000-1200 mg/gün) 48 hafta süreyle verilmis ve kalici virolojik yanitin sirayla % 19, % 35 ve % 43 oldugu görülmüstür. Çocuklarda bu konuda yayinlanmis sadece 5 makale bulunmakta olup bu çalismalarda toplam 89 KCH’li çocuk ve adolesan IFN (3-5 MU/m2) ve RBV (15 mg/kg/gün) kombinasyonu ile 6-12 ay boyunca tedavi edilmis olup kalici virolojik yanit orani % 41.7 ile % 64 arasinda degismektedir (27). Bu çalismalardan biri yurdumuzda Süoglu ve ark. (37) tarafindan gerçeklestirilmis olup IFN alfa (3 MU/m2) monoterapisi alan 10 çocuk ile IFN alfa (3 MU/m2) ve RBV (15 mg/kg) kombinasyonu ile 12 ay tedavi edilen 12 çocuk karsilastirilmistir. Bu çalismada kombinasyon tedavisi alan grupta kalici yanit orani % 41.7, monoterapi alan grupta ise % 30 olarak saptanmistir. Tarafimizdan yapilan bir anket sonucunda yurdumuzdaki degisik merkezlerde IFN (3-10 MU/m2) ve RBV (15 mg/kg/gün) kombinasyonunun 60 KCH’li çocuk hastaya 1-4 yil arasinda degisen sürelerde uygulanmasi ile ortalama % 68.3 oraninda kalici yanit elde edildigi anlasilmistir (yayinlanmamis veriler).

Pegile Interferon/Ribavirin Kombinasyonu

Pegile interferon polietilen glikol isimli bir molekül eklenmesiyle kimyasal degisiklige ugrayan bir IFN’dir. Bu degisiklik sonrasinda PegIFN’nin yari ömrü uzamakta ve haftada bir kez kullanilmasi ile sabit bir kan düzeyi saglanabilmektedir (38-40). Standart IFN’de ise kan düzeyi haftada 3 kez yapilan enjeksiyonlara bagli olarak oynamalar göstermektedir. Bu nedenle pegIFN HCV inhibisyonunda daha etkili olup tedavi sonrasi kalici yaniti da arttirmaktadir (13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41). Kullanim kolayligi ve daha etkili olmasi nedeni ile pegIFN hem monoterapi hem de kombinasyon tedavisinde standart IFN’nin yerini almistir. Günümüzde iki degisik pegIFN gelistirilmis ve genis hasta serilerinde denenmistir: pegIFN alfa-2a (Pegasys, Hoffman La Roche) ve pegIFN alfa-2b (Pegintron, Schering-Plough Corporation). Bu iki ürünün etkisi birbirine çok yakin olsa da degisik dozlarda kullanilirlar. PegIFN alfa-2a eriskinlere subkutan yoldan haftada 180 mikrogram, pegIFN alfa-2b ise yine subkutan yoldan haftada 1.5 mcg/kg (haftada 75 - 150 mcg arasinda) dozunda kullanilir (38,39,40).Optimal tedavi süresi IFN monoterapisi veya kombinasyon tedavisi olusuna göre degisebilecegi gibi HCV genotipi ile de ilgilidir. Pegile IFN monoterapisi uygulanan hastalara, HCV genotipi ne olursa olsun, 48 haftalik süre önerilmektedir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalara önerilen optimal tedavi süresi ise virusun genotipine göre degisir. Bu nedenle kombinasyon tedavisi uygulanacak hastalarda tedavi süresini belirlemek amaciyla HCV genotipi arastirilmasi önerilir (10). Eriskin KCH’li hastalarda Fried ve ark. (13) tarafindan gerçeklestirilen bir çalismada 48 hafta uygulanan standart IFN/RBV kombinasyonu ile pegIFN/RBV kombinasyonu karsilastirilmis olup kalici virolojik yanitin pegIFN kullanilmasiyla % 44’ten % 56’ya çiktigi görülmüstür. Yine bu çalismada genotip 2 veya 3 ile enfekte hastalarda pegIFN/RBV kombinasyonu ile kalici yanitin % 76’ya ulastigi bildirilmistir.Hadziyannis ve ark. (14) genotip 2 veya 3 ile enfekte KCH’li eriskin hastalarda pegIFN/RBV (800 mg/gün) kombinasyonu ile 24 haftalik tedavinin yeterli oldugunu ve bu hastalarda % 84 oraninda kalici yanit olustugunu belirtmislerdir. Yine ayni çalismada genotip 1 ile enfekte KCH’li eriskin hastalarin pegIFN/RBV (1000-1200 mg/gün) kombinasyonu ile 48 hafta tedavi edilmeleri sonucunda % 52 oraninda kalici yanit elde edilmistir. Diago ve ark. (42) ise genotip 4 ile enfekte hastalarin pegIFN/RBV kombinasyon ile 48 hafta tedavi edilmeleri sonucunda % 79 oraninda yanit elde edildigini bildirmislerdir. Pegile IFN henüz çocuklarda kullanim için ruhsat almamistir. Bu nedenle sadece kontrollu klinik çalismalarda denenmektedir. Ribavirinin çocuklarda kullanimi Amerika Birlesik Devletleri’nde FDA tarafindan onaylanmis olup surup biçiminde de satilmaktadir. Yurdumuzda henüz çocuklarda kullanimi için ruhsat alinmamistir. Kronik C hepatitli çocuklarda kombinasyon tedavisi ile ilgili çok az bilgi vardir, ancak yapilan çalismalar monoterapiye oranla basari oranini arttirdigini göstermistir. Kendi kisisel deneyimlerimize göre standart IFN veya pegIFN’ye eklenen RBV’nin tedavinin yan etkilerini IFN monoterapisine göre çok arttirmadigi ancak basari oranini 2 kat arttirdigi görülmüstür.

Kimler Tedavi Edilmelidir?

Anti-HCV ve HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyleri yüksek olan ve karaciger biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara eger kontrendikasyon yoksa alfa IFN ve RBV kombinasyon tedavisi önerilmelidir. “The National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel” sonucunda KCH tedavisinin sadece histolojik olarak ilerleyici karaciger hastaligi olanlara yapilmasi önerilmistir. Buna göre karaciger biyopsisinde fibrozis veya ilimli-agir arasinda enflamasyon ve nekroz saptanan olgularin tedavi edilmesi ve histolojik olarak daha hafif lezyon saptanan hastalarin tedavisinde ise her hastanin diger özelliklerine göre karar verilmesi önerilmistir. Hastalarin tedavi için seçilmesinde semptom varligi ya da yokluguna, bulas yoluna, HCV RNA genotipine veya serum HCV RNA düzeyine göre karar verilmemelidir (29).Karaciger biyopsisi sonucunda siroz tespit edilen hastalara eger asit, sarilik, varis kanamasi veya hepatik ansefalopati gibi dekompansasyon belirtileri yoksa tedavi önerilebilir. Ancak sirozlu hastalarda IFN veya kombinasyon tedavisinin hastalarin sagkalim oranini arttirdigi gösterilememistir (14).Hepatit C virusu ve HIV (Human immunodeficiency virus) enfeksiyonu birlikte olan kisilere kontrendikasyon olmadigi sürece tedavi önerilmelidir. Böyle hastalarda hepatit C daha ciddi ve hizla ilerleyici olup son dönem karaciger hastaligina bagli ölüm siktir. Bu nedenle HIV pozitif C hepatitli hastalara erken dönemde ve hafif seyirli hastalikta bile tedavi uygulanmalidir (43). HIV enfeksiyonu ilerlerse tedavi komplikasyonlari daha agir oldugu gibi cevap orani da azalir. Ribavirinin diger antiretroviral ilaçlarla ciddi etkilesimlere girebilecegi unutulmamalidir.Kesin karar verilemedigi durumlarda tedavi edip etmeme karari belirli aralarla gözden geçirilmelidir çünkü günümüzdeki hizli gelismelerin isiginda yakin gelecekte daha etkili bir tedavi söz konusu olabilir.

Kimler Tedavi Edilmemelidir?

Kontrollu klinik çalismalar haricinde, KCH’ye bagli dekompanse siroz, normal transaminaz degerleri olan hastalar, solid organ transplantasyonu olmus olanlar, monoterapi veya kombine tedaviye karsi kontrendikasyon bulunan hastalar tedavi edilmemelidir (10).Interferon tedavisinin kontrendikasyonlari arasinda agir depresyon, nöropsikiyatrik sendromlar, ilaç veya alkol aliskanligi, iyi tedavi edilememis otoimmun hastaliklar (romatoid artrit, lupus eritematozus veya psoriazis) ve kemik iligi yetersizligi de sayilabilir. Ribavirin kullaniminin kontrendikasyonlari arasinda belirgin anemi, böbrek yetersizligi ve koroner veya serebrovasküler hastaliklar sayilabilir (10). Ribavirin tüm hastalarda eritrositlerde degisik derecelerde hemolize yol açar. Bu nedenle daha önceden anemi veya hemoliz varligi bilinen hastalarda RBV kullanilmamalidir. Kombinasyon tedavisi sirasinda sitopeni saptanan hastalarda eritropoetin veya granülosit stimüle edici faktörlerin kullaniminin yararli oldugu bildirilmistir. Ribavirin çogunlukla böbrekler yoluyla atilir. Böbrek hastaligi olan hastalarda tedavi sirasinda hemoliz gelisebilir ve bu durum hayati tehdit edebilir. Bu nedenle serum kreatinin düzeyi 2 mg/dL üzerinde olan hastalar RBV ile tedavi edilmemelidir.

Tedavinin Yan Etkileri

Kronik C hepatitli hastalarin IFN veya pegIFN ile tedavisi sirasinda ortaya çikan yan etkiler KBH tedavisi sirasinda görülenlerden farkli degildir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda RBV’nin de yan etkileri nedeniyle kombinasyon tedavisi IFN monoterapisinden daha zor tolere edilir. Ribavirinin en sik yan etkileri anemi, yorgunluk, irritabilite, kasinti, deri döküntüsü, burun tikanikligi, sinüzit ve öksürüktür. Ribavirin eritrositlerde doza bagli olarak hemoliz yapar ve kombinasyon tedavisi ile hemoglobin degeri 2-3 g/dL, hematokrit ise % 5-10 arasinda düsüs gösterir. Bu düsüs tedavinin 1 ile 4. haftalari arasinda baslar ve hizli seyredebilir. Bazi hastalarda anemiye bagli olarak yorgunluk, nefes darligi, çarpinti ve basagrisi görülebilir. Bu belirtiler hastalarin % 10-20 sinde görülür. Bu belirtilerin RBV ile iliskisi iyi arastirilmalidir çünkü doz azaltilmasini veya tedavinin erken dönemde kesilmesini gerektirebilirler (10). Çok nadir görülen bir yan etki ise hastaligin alevlenmesidir. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmeyen bir sekilde otoimmun hepatit olusmasi ile ortaya çiktigi kabul edilmektedir. Bu olasilik nedeni ile transaminaz degerleri dikkatli bir sekilde izlenmelidir. Eger ALT degerleri baslangiç degerlerinin 2 katini asarsa tedavi sonlandirilmalidir. Bu hastalarin bir kismi kortikosteroid tedaviden yarar görebilir.

Tedaviye Yanit Vermeyen Hastalar Için Seçenekler

Tedaviye cevap vermeyen veya verdikten sonra relaps gelisen hastalar için az sayida seçenek vardir. Interferon monoterapisinden sonra relaps gelisen hastalar için (özellikle tedavi sirasinda HCV-RNA negatiflesmis ve tedavi süresince degismemisse) kombinasyon tedavisi seçenegi uygundur (44). Tedaviye yanitsiz veya relaps gelisen hastalar için tedavi dozlari, süresi ve tedaviye yanit yüzdeleri henüz çok netlesmemistir. Tedaviye yanit vermeyen hastalar için deneysel bir seçenek uzun süreli IFN kullanimidir. Bu tedavi eger pegIFN daha önce iyi tolere edilmis ve ALT düzeyleri veya karaciger histolojisinde belirgin iyilesme saglamissa (HCV-RNA üzerine etkili olmasa da) yararli olabilir.

Yeni Tedaviler

KCH tedavisinde amantadin gibi antiviral ilaçlar denenmis ve IFN yanitsiz hastalarda % 18 oraninda kalici yanit olusturdugu gösterilmistir (42). Diger taraftan slimarinin de kronik hepatitli hastalarda yararli olduguna dair yayinlar vardir. Ancak bu ilaçlarin etkisinin kontrollu çalismalarla gösterilmesi gerekmektedir.Timozin alfa da KCH tedavisinde eriskinlerde tek basina veya alfa IFN ile kombine edilerek kullanilmistir (43). Haftada 2 enjeksiyon seklinde kullanilir ve yan etkisi neredeyse hiç yoktur. Ancak çok pahali bir tedavi yöntemi olup yaygin olarak kullanima geçememistir. Interferona yanitsiz hastalarda bir alternatif olusturabilir. Kronik C hepatiti tedavisinde HCV’nin proteaz, helikaz, polimeraz inhibitörü gibi çesitli enzimlerininin spesifik inhibitörlerinin kullanilmasi gelecekte umut vadeden tedavilerdendir. Hepatit C virusu replikasyonunun diger asamalarini inhibe eden ilaçlar, RNA’dan HCV antijenlerinin yapimini bloke ederek (IRES inhibitörleri), HCV proteinlerinin normal islemesine engel olarak (glikozilasyon inhibitörleri) veya HCV’nin hücre içine girmesini bloke ederek (reseptörünü inhibe ederek) C hepatiti tedavisinde etkili olabilir. Ilave olarak nonspesifik sitoprotektif ajanlar HCV tarafindan olusturulan hücre hasarina engel olarak hepatit C tedavisinde yardimci olabilir. Diger taraftan ribozimler ve antisens oligonükleotidler kullanilarak viral replikasyonu engellemeye yönelik çalismalar deneysel düzeyde devam etmektedir.