Giris

Inflamatuvar barsak hastaligi (IBH) gelismis ülkelerde yasayan çocuklarda en sik görülen sindirim sistemi hastaliklarinin basinda gelmektedir (1). Hastaligin iki baskin tipi olan Crohn hastaligi (CH) ve ülseratif kolit (ÜK), tutulum yeri, enflamasyon dagilimi ve derinligi, tedaviye verilen yanitlar açisindan farkliliklar göstermektedir (2). Etiyoloji tam olarak bilinmese de, genlerdeki mutasyonlar sonucu olusan genetik yatkinligin, çevresel ve immünolojik etmenlerin bir araya gelmesiyle sindirim sistemi florasinin bozulmasi ve buna bagli bozuk savunma sistemi yanitlarinin bu hastaliklara neden oldugu düsünülmektedir (3). Son yillardaki çalismalarda 50’den fazla gende genetik çesitliligin IBH ile iliskili oldugu gösterilmistir. Bu genlerin çogu barsak epitel bütünlügünü saglayan dogal veya edinilmis bagisiklik sisteminin moleküllerini kodlamaktadir (4). Günümüzde hala IBH’nin genetik nedenlerinin ancak bir kismi anlasilabilmistir. Özellikle son dönemde yapilan gen geçisli fare örnekli çalismalar barsakta enflamasyona neden olan genetik nedenleri daha iyi anlamamizi saglamistir (5). Bu yaklasimlar kullanilarak IBH patogenezinde birçok genin rol oynadigi ortaya çikmistir. Bu genler dogal ve kazanilmis bagisiklik sisteminin kontrolünü, otofaji sürecini, epitelin engel islevini ve endoplazmik retikulum aktivasyonunu kontrol eden genlerdir (6). Interlökin-10 (IL-10) asiri bagisiklik yanitlarini kisitlayan bir IL’dir (7). IL-10 almaç direnci olan farelerde enterokolit olustugu saptanmistir ve IL-10’un sindirim sistemi mukozasi üzerinde koruyucu etkiye sahip oldugu gösterilmistir (8). IL-10’da veya almaçlarinda bozukluk saptanan insanlarda enflamasyonu baskilayan bu sinyal yolu çalismayip enflamasyon kontrol altina alinamayacagindan siddetli enterokolit gelisebildigi bilinmektedir (6). Özellikle ilk iki yasta baslayan IBH’de altta yatan genetik neden olma ihtimali daha yüksektir (9). Inflamatuvar barsak hastaliklari en sik 25-35 yas araliginda gözlenmekle birlikte her yas araliginda baslayabilmektedir. Eriskinlerde IBH sikligi çocuklardan daha fazla olsa da son yillarda hastaligin çocukluk yas grubunda baslama oranlari artmaktadir. CH’nin %25-30’u, ÜK’nin ise %20’si 20 yas altinda baslamaktadir. Avrupa ve Amerika’da çocuklarda ÜK sikligi 0,5-4,3:100,000 iken CH sikligi 2,1-4,6:100,000’dir (10,11). Ergenlerde CH, ÜK’den daha yaygin olarak gözlenmekteyken, ergenlikte baslayan ÜK eriskin yasta baslayandan daha siddetli bir klinik seyir göstermektedir. Sindirim sistemi disi tutulumlar çocuklardaki IBH’lerde %25-35 oraninda gözlenebilmektedir (10). Eriskin hastaligi ile karsilastirildiginda bazi özellikler sadece çocukluk yas grubundaki IBH’ye özeldir. Istahsizlik, yorgunluk, gecikmis cinsel olgunlasma ve boy uzamasinda durma gibi yakinmalar eriskinlerden farkli olarak ön planda çocuklarda görülebilmektedir (12). Ayrica hastaligin tipi, yerlesimi, seyri, cinsiyet tercihi, tedavi yaniti ve seyri diger önde gelen farklardandir (13). Hem bu farklar hem de çocukluk yas grubunda hastalik sikliginin son yillarda giderek artiyor olmasi, çocuklardaki IBH’de klinik özelliklerin ortaya koyulmasinin önemini oldukça arttirmaktadir. Biz de çalismamizda IBH tanisi ile izlenen 0-18 yas arasindaki 53 çocugun uzun süreli izleminde demografik, klinik, laboratuvar, tedaviye yanit özelliklerini degerlendirip, bunlarin hastalik gruplarina göre farklarini ortaya koymayi amaçladik.

Gereç ve Yöntem

Hastalar ve Tanimlamalar Bu çalisma Ocak 2012 ve Ocak 2103 tarihleri arasinda yapilmistir. Çalismaya 0-18 yas araliginda IBH tanisi ile izlenmekte olan 53 olgu ailelerinin de onami alinarak dahil edilmistir. Hasta grubu; klinik, serolojik, endoskopik, histopatolojik ölçütlere göre IBH tanisi konularak izlem altinda olan ve tedavileri devam etmekte olan hastalari içermekteydi. Hastalarin dogum tarihleri, endoskopi bulgulari, ilk tani anindaki ve izlem sirasindaki laboratuvar tetkikleri, yakinmalari ve süresi, daha önce almis oldugu ve su an almakta oldugu tedaviler, eslik eden hastalik varligi incelenmistir. Tani anindaki ve daha sonraki izlemleri sirasindaki boy ve vücut agirligi, boy Z skoru, vücut agirligi Z skoru, Dünya Saglik Örgütü’nün (DSÖ) 2006 yilinda yayinlamis oldugu büyüme egrileri temel alinarak bes yas alti için DSÖ Anthro v3.2.2 (Cenevre, Isviçre) ve bes yas üzeri için DSÖ Anthro Plus v1.0.4 (Cenevre, Isviçre) programlari kullanilarak hesaplanmistir. Ayrica hastalarin fizik muayene bulgulari, ailede IBH ve otoimmün hastalik varligi sorgulanarak incelenmistir. Laboratuvar Tetkikler Tani aninda ve izlem sirasinda akut faz belirteçleri [eritrosit çökme hizi (EÇH), C-reaktif protein (CRP), hemoglobin (HB), hematokrit, beyaz küre (BK), trombosit], pANCA, ASCA tetkikleri çalisilmistir. Ayrica atak aninda olan olgularda diski C. difficile toksin A ve B, kan CMV IgM ve CMV DNA analizleri yapilmistir. Görüntüleme Yöntemleri Çalismaya dahil edilen tüm olgularin ince barsaklari agizdan ve damardan kontrast madde verilerek uygulanan bilgisayarli tomografi (BT) enteroklizis yöntemi ile görüntülenmistir. Girisimsel Islemler Tüm olgulara IBH tanisi için sedasyon altinda kolonoskopi yapilmistir. Islem sirasinda histopatolojik incelemeler için çoklu biyopsi örnekleri alinmistir. Alinan biyopsilerin patolog tarafindan incelenmesinin ardindan IBH tanisi konulan olgular çalismaya dahil edilmistir. Ayrica IBH tanisi koyulan tüm olgularda üst sindirim sistemi tutulumunu da tespit etmek amaciyla özofagogastroduodenoskopi islemi uygulanmistir. Istatistiksel Analizler Verilerin analiz edilmesi için SPSS 16.0 programi kullanilmistir. Bagimli olmayan istatistiksel degiskenler Man Whitney U, bagimli istatistiksel degiskenler ise Wilcoxon testi ile hesaplanmistir. Normal dagilimli degiskenler ortalama ± ortalama standart sapma olarak ifade edilip dagilimi normal olmayan degiskenler ise ortanca; en düsük-en yüksek olarak ifade edilmistir. Hasta grubunun demografik ve antropometrik ölçümleri ANOVA, Ki-kare ve normal dagilima uymayan veriler söz konusu oldugunda Kruskall-Wallis testi, laboratuvar degiskenleri ANOVA ve Kruskall-Wallis testleri ile analiz edilmistir. Verilerin karsilastirilmasi gereken durumlarda Ki-kare testi kullanilmistir. p<0,05 istatistiksel olarak anlamli kabul edilmistir. Çalismaya dahil edilen tüm olgularin velilerinden hem kendileri için hem de çocuklari için sözlü veya yazili onam alinmistir. Çalisma sonuçlandiktan sonra her olgunun çalisma sonucu kendi velisine bildirilmistir. Çalisma için etik kurul onayi Istanbul Üniversitesi Cerrahpasa Tip Fakültesi, Klinik Arastirmalar Etik Kurulu tarafindan 14.04.2012 tarih ve 13418 numarali yazisiyla verilmistir.

Bulgular

Çalismaya dahil ettigimiz 53 IBH tanili olgunun yas ortalamasi 105,07±52,2 ay olup yakinma baslama yas ortalamasi 67,89±33,7 aydir. Olgularin tani koyulduktan sonraki ortalama izlem süreleri ortalamasi 41,7±30,4/ay’dir. On olgunun (9) birinci, ikinci veya üçüncü derece akrabalarindan birisinde IBH tanili baska bir hasta bulunmaktaydi. Bu on olgunun yakinma baslama yas ortalamasi 63,74±31,7 ay iken ailesinde IBH olmayanlarda 73,21±36 ay olarak gözlendi ve aradaki farkin istatistiksel olarak anlamli oldugu görüldü (42). Olgularin 20’sinin (8) anne babalari arasinda birinci, ikinci veya üçüncü dereceden akrabalik oldugunu tespit ettik. Akrabalik saptanan 20 olgunun yakinma baslama yas ortalamasi 64,26 ay iken akrabalik olmayanlarda bu ortalama 77,16 ay olarak saptanip aradaki fark istatistiksel olarak anlamli olarak degerlendirildi (25). Tüm olgularimizin 18’i CH, 35’i ÜK tanisi ile izlenmekteydi. Bu olgularin 34’ü erkek, 19’u kiz olup erkek/kiz orani 1,79/1 olarak saptanmistir. Erkek/kiz orani CH’de 3,5/1, ÜK’de 1,33/1’dir. Tüm hastalarimizda eslik edebilecek diger hastaliklar (sklerozan kolanjit, ailevi Akdeniz atesi (AAA), çölyak hastaligi) arastirildiginda bir olgumuzda sklerozan kolanjit, 14’ünde ise (4) AAA hastaliginin eslik ettigini saptadik. ÜK tanili olgularda en sik basvuru yakinmalari siklik sirasina göre ishal, kanama ve karin agrisi iken CH tanililarda en sik basvuru yakinmalari ishal, karin agrisi ve kilo kaybi idi (Sekil 1). Çalismamizda sadece bes olguda (4) herhangi bir fizik muayene bulgusu saptanmadi, bunlarin da dördü ÜK tanili idi. En sik saptanan fizik muayene bulgusu karinda hassasiyet olup 32 (4) olguda gözlenmistir (Tablo 1). Tüm olgularimizin 10’unun (9) yasa göre agirlik Z skoru -2’nin altindaydi ve bu olgularin yedisi CH tanisi ile izlenmekteydi. Yine tüm olgularimizin dokuzunda (%17) yasa göre boy Z skorunu -2’nin altinda saptadik ve bu dokuz olgunun da altisi CH tanisi ile takip edilmekteydi (Tablo 2). Tani aninda olgularin BK sayi ortalamasi 11553,396±5550,23/mm3 iken tedavi sonrasi bu ortalamanin 8340,943±4150,148/mm3’e geriledigi gözlenip aradaki farkin istatistiksel olarak anlamli oldugu görülmüstür (1) (Tablo 3). Olgularin 24’ünde (3) pANCA, 14’ünde (4) ASCA pozitifligi mevcuttu (Sekil 2). Yapilan kolonoskopi, gastroskopi ve ince barsak görüntülemeleri sonucunda CH ve ÜK’de olusturulan makroskopik siniflandirma Sekil 3’de sunulmustur. Tüm olgularin ince barsak görüntülemesi agizdan ve damardan kontrast madde verilerek uygulanan BT enteroklizis ile yapilip %83,3 CH’li olguda ince barsak tutulumu saptanmistir. Ayrica bu olgularin ikisinde (1) barsak tutulumuna ek olarak özofagusta, ikisinde de (1) bulbusta ülser saptanmistir. IBH tanili olgularin biyopsi örnekleri histopatolojik olarak enflamasyonun derecesine göre hafif, orta ve agir olarak siniflandirilmistir (Tablo 4). Otuz bes ÜK tanili olgunun tek basina rektal tutulumu olan besine remisyon tedavisinde sadece 5-aminosalisilik asit (ASA) kullanilip, bu bes olguda ortalama üç haftada remisyon saglandigi görülmüstür. Kolon tutulumu olan diger 30 ÜK tanili olgunun hepsinin remisyon tedavisine steroid eklenip bu olgularin 25’inde (3) ortalama 3,4 haftada remisyonun saglandigi görülmüstür. Bu olgularin sadece sekizinde (7) azatiyoprin devam tedavisinde kullanilmistir. Tüm steroid kullanilan ÜK’li olgularin ancak besinde steroid direnci gözlenip bunlarda da azatiyoprin ile ortalama bes haftada remisyon saglanmistir. CH tanisiyla izlenmekte olan 18 olgunun hepsinde tedavide 5-ASA’nin yaninda sistemik steroid de kullanilmistir. Alti olguda (3) steroidle ortalama 3,5 haftada remisyon saglanip sürdürme tedavisi steroid kesilerek tek azatiyoprinle yapilmistir. Steroide direnci olan 12 olguda tedaviye azatiyoprin eklenmistir ve bu olgulardan da ancak altisinda (3) ortalama 11 haftada remisyon saglanmistir. Bu alti hastanin sürdürme tedavisinde azatiyoprin ile birlikte düsük doz steroid de kullanilmistir. Steroid ve azatiyoprine yanitsiz olan alti (3) CH tanili çocuga anti-Tümör nekroz faktör (anti-TNF) monoklonal antikor tedavisi uygulanip bu olgularda ortalama 12,3 haftada remisyon saglanabilmistir. Bu olgularin tamaminda sürdürme tedavisinde azatiyoprin ve yarisinda da düsük doz steroid tedavisi uygulanmistir. Tüm IBH’li olgularin tedavi sonrasi remisyona girme süreleri ortalamasi 5,4 hafta iken, ÜK’de bu ortalama 5,0 hafta, CH’de ise 6,2 haftadir. Olgularin izlem süreleri ve takip sonuçlari Tablo 5’de sunulmustur.

Tartisma

Yapilan epidemiyolojik çalismalarin çogunda çocukluk yas grubundaki IBH’lerin siklikla CH tanili oldugu gözlenmektedir (14,15). Ancak Avrupa’da kuzey ülkeleriyle kiyaslandiginda güneydeki ülkelerde çocukluk yas grubunda ÜK’nin sikliginin CH’den daha fazla oldugu gözlenmektedir. Italya’da 2008 yilinda yapilan bir çalismada tüm IBH’li çocuklarin %40’inin CH, %52’sinin ÜK oldugu gözlenmistir (16). Çalismamizdaki sonuçlar daha çok güney ülkelerinin sonuçlariyla uyumluluk göstermekte olup olgularimizin %34’ü CH tanisi ile %66’si ÜK tanisi ile izlenmekteydi. Eriskinlerde IBH daha çok disi cinsiyette gözlenmekteyken çocuklarda yapilan tüm epidemiyolojik çalismalarda erkek cinsiyet üstünlügü gözlenmektedir (14). Çalismamizda tüm olgularda erkek/kiz oraninin 1,79/1 oldugunu saptadik ve bu oranin CH’de 3,5/1, ÜK’de 1,33/1 olmasini literatürle uyumlu olarak degerlendirdik. IBH olanlarin birinci dereceden akrabalarinda CH gelisme riski %5, ÜK gelisme riski ise %1,6 oraninda artmaktadir (17). Anne ve babanin her ikisinin de IBH olmasi durumunda çocukta IBH gelisme riski %30’dan fazladir (18). Çalismamizdaki olgularin %18,9’unun birinci, ikinci veya üçüncü derece akrabalarinda IBH oldugunu gözleyerek ailede IBH olmasi durumunda çocukta da bu riskin arttigini saptadik ve ailesinde IBH saptadigimiz olgularin yakinma baslama yas ortalamasi olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamli derecede düsüktü (25). Çocuklarda CH’de en sik basvuru yakinmalari karin agrisi, ishal ve kilo kaybi iken ÜK’de kanli diskilama, ishal ve karin agrisi en sik rastlanan yakinmalardir (19). Çalismamizda CH tanili olgularda en sik sirasiyla ishal, karin agrisi ve kilo kaybi yakinmalari mevcutken ÜK tanililarda en sik sirasiyla ishal, kanama ve karin agrisi yakinmalari mevcuttu. AAA ve IBH çok benzer klinik ve biyolojik özellikler tasimaktadir. Her ikisi de kronik enflamasyon ataklari ile seyreden, hasar bölgelerinde nötrofil göçünün ve bozulmus apopitoz mekanizmasinin oldugu hastaliklardir. AAA’da IBH gibi diger inflamatuvar hastaliklar artan siklikta eslik etmektedir (20,21). Çalismamizda da hastalarimizin %26,4’üne AAA’nin eslik ettigini saptadik. Inflamatuvar barsak hastaliklarinin %15 kadarinda herhangi bir fizik muayene bulgusu gözlenmemektedir ve bu olgularin da çogunu ÜK’li hastalar olusturmaktadir (17). Sadece bes olguda (4) herhangi bir fizik muayene bulgusu saptanmayip bunlarin da dördü ÜK tanili idi. Çocukluk yas grubundaki IBH’de hem hastaligin bir parçasi olarak hem de tedavinin komplikasyonu olarak büyüme geriligi gözlenmektedir. Immünmodülatörler ve biyolojik ajanlarin hastaliktaki enflamasyonu baskilamada faydalari olmasina ragmen büyüme geriligi yaptiklari da birçok çalismada ortaya çikan sonuç olmustur (22,23). Tüm bunlara ek olarak hastalikta sik gözlenen istahsizliga bagli gelisen kronik beslenme yetersizligi de büyüme geriliginin bir nedeni gibi gözükmektedir (24). Diger yandan Kelts ve ark. (25) çalismasinda da gösterildigi gibi tedavi sonrasinda IBH’li çocuklarda büyüme-gelisme geriligi düzelebilmektedir. ÜK ile kiyaslandiginda CH’de hem boy hem de kilo geriliginin daha fazla oldugu bilgisi göz önünde tutulursa çalismamizda tani aninda saptadigimiz degerlerin bunlarla uyumlu oldugunu görmekteyiz. Yine tedavi sonrasinda boy ve agirlik Z skorlarinin düzeldigini görmemiz literatürdeki bilgilerle uyumluydu. Hastaligin aktif döneminde EÇH, CRP ve trombosit düzeylerinin arttigi HB ve albümin düzeylerinin de düstügü saptanabilmektedir (26). Bununla uyumlu olarak çalismamizda tani anindaki BK sayilari, CRP ve EÇH degerleri tedavi sonrasi anlamli derecede gerilemistir. Tüm bu sonuçlarin isiginda CRP ve EÇH’nin tedavi yanitinin izleminde kullanilabilecek iyi göstergeler oldugunu düsünmekteyiz. Basvuru aninda tüm olgularimizin %52,8’inde HB düzeylerinin yasa göre düsük degerlerde oldugunu gözleyerek anemilerinin oldugunu saptadik. Tedavi sonrasi bu hastalarin %50’sinde HB düzeylerinin yasa göre normal sinirlara yükseldigini tespit ettik. Goodhand ve ark. (27) çalismalarinda çocukluk yas IBH’de ilk tani aninda aneminin %70, ergenlerde ise %42 oraninda oldugunu göstermislerdir. Tedaviyle bunun çocuklarda %40’a ergenlerde ise %32’ye geriledigini gözlemlemislerdir. Çalismamizda saptadigimiz oranlar da bu çalismayla uyumludur. Anti-Saccharomyces cerevisiae antikorlari siklikla CH’de saptanirken pANCA ÜK’de daha fazla oranda görülmektedir (19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). Çalismamizda CH’de ASCA, ÜK’de ise pANCA’nin daha yüksek oranda saptanmasi Kim ve ark. (29) çalismasi ile benzer oranlardaydi. CH tanisiyla izlenmekte olan 18 olgunun hepsinde tedavide 5-ASA’nin yaninda sistemik steroid de kullanilmistir. Bu olgulardan altisinda (3) steroidle ortalama 3,5 haftada remisyon saglanmis olup sürdürme tedavisi steroid kesilerek tek azatiyoprinle yapilmistir. Steroide dirençli olan 12 olguda tedaviye azatiyoprin eklenmistir ve bu olgulardan da ancak altisinda (3) ortalama 11 haftada remisyon saglanmistir ve bu alti hastanin sürdürme tedavisinde azatiyoprin ile birlikte düsük doz steroid de kullanilmistir. Hem steroid hem de azatiyoprine yanitsiz olan alti (3) CH tanili çocuga anti-TNF monoklonal antikor tedavisi uygulandi ve bu olgularda da ortalama 12,3 haftada remisyon saglanabildi. Bu olgularin tamaminda sürdürme tedavisinde azatiyoprin ve yarisinda da düsük doz steroid tedavisi uygulanmaktadir. Jakobsen ve ark. (30) çalismasinda CH tanililarin %63’ü anti-TNF monoklonal antikor tedavisine ihtiyaç duymadan tedavi edilebilmistir. Bizim çalismamizda %66,6 olguda anti-TNF antikor tedavisi uygulanmadan remisyon saglanabilmistir. Çocuklarda ÜK’de seyir yetiskinlere göre daha siddetlidir. Bu nedenle çocuklarda eriskinlere göre steroid direnci ve bagimliligi daha fazla görülebilmektedir. Dirençli olgularda her ne kadar diger ajanlar tedavide seçenek olsa da bazi olgularda her türlü tedaviye ragmen siddetli kanama, sik geçirilen toksik megakolon gibi hayati risk tasiyan komplikasyonlar gelisebilmektedir. Bu durumda parsiyel veya tüm kolestomiler tedavi seçenegi olabilmekedir (31). Bizim de ÜK tanili 35 hastamizdan sadece bir tanesine durdurulamayan siddetli kanama görülmesi nedeniyle acil cerrahi girisimle parsiyel kolektomi uygulandi. Cerrahi girisimler CH’de daha çok kismi veya tam darlik, perforasyon, malabsorbsiyon, dirençli hipoproteinemi gibi komplikasyonlarda gündeme gelmektedir (32). Bizim CH tanili hastalarimizdan ikisinde kismi darlik olup hayati tehdit eden sik enterokolit geçirme öyküsü oldugu için parsiyel kolestomi uygulandi. CH tanili bir olgumuzda perforasyon, bir olgumuzda da fistül gelisip fistül perforasyonu olmasi nedeniyle parsiyel kolektomi uygulandi.

Sonuç

Güney Avrupa kusaginda yer alan ülkemizde çocukluk yas grubunda ÜK, CH’den daha sik gözlenmektedir. Hastaligin erken baslangiçli olmasi, klinik olarak daha agir seyretmesi, büyüme geriligi, ASCA pozitifligi ve tedaviye direnç CH tanili olgularda ÜK’lilerden daha sik oranlarda görülmektedir. Erken dönemde tani koyularak uygun tedaviyle remisyonda kalan olgularda hem enflamasyon belirteçlerinin hem de büyüme geriliginin düzeldigini görmekteyiz. Büyüme geriliginin, fizik muayene bulgularinin ve laboratuvar göstergelerin tedaviyle normale gelmesi IBH’de aktif hasta izleminin degerini ortaya koymaktadir. Etik Etik Kurul Onayi: Çalisma için Istanbul Üniversitesi Cerrahpasa Tip Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alinmistir. Hasta Onayi: Çalismamiza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmis onam formu alinmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ömer Faruk Beser, Tülay Erkan, Tufan Kutlu, Fügen Çullu Çokugras, Konsept: Ömer Faruk Beser, Tülay Erkan, Dizayn: Ömer Faruk Beser, Tülay Erkan, Veri Toplama veya Isleme: Ömer Faruk Beser, Analiz veya Yorumlama: Ömer Faruk Beser, Tülay Erkan, Literatür Arama: Ömer Faruk Beser, Yazan: Ömer Faruk Beser, Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir, Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir, Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir.