Antikor Yapim Defekti ile Giden Immün Yetmezlikler
Antikor yapim defekti en sik görülen immün yetmezlik grubudur. Bu hastalik grubu tüm immünglobulinlerin düsük oldugu agammaglobulinemi gibi agir hastalik tablolarini içerebildigi gibi daha hafif klinik seyirli normal immunglobulin seviyelerine sahip ancak spesifik antikor eksikligi olan hastalari da içerebilmektedir (1,2). Humoral immün yetmezlikler tüm immün yetmezliklerin %60 kadarini olusturmaktadir. Antikorlar konak defansinin en etkili unsurlarindan biridir. Infeksiyon amili mikroorganizmaya baglanan antikorlar opsonizasyonu artirarak makrofaj ve polimorfonükleer lökositlerin fagositozunu kolaylastirmaktalardir. Ig M ve Ig G klasik yolak aracilikli kompleman sistemini aktive ederek mikroorganizmanin lizisine ve mikroorganizma yüzeyine C3b kompleman komponentinin baglanmasi yoluyla opsonizasyonunu artirmaktadir (1). Etkilenen bireyler piyojenik ajanlardan özellikle H. Influenzae, S. Pneumoniae, Staphylococci etkenli enfeksiyonlar geçirmektedirler. Tekrarlayan pnömoni, otitis media, sinüzit, sepsis en sik görülen klinik bulgulardandir. T hücre fonksiyonlari normal olan bu hastalarda viral enfeksiyonlar hafif seyretmektedir (2-5).
X-Linked Agammaglobulinemia-XLA (Bruton Hastaligi)
Ogden Bruton tarafindan 1952 yilinda tanimlanmis ilk primer immün yetmezlik hastaligidir (6). Serum immunglobulinleri son derece düsük, antikor yapimi bozuktur. B hücreleri son derece düsük olan veya saptanamayan bu hastalarda enfeksiyonlar, anneden geçen Ig G yapisindaki antikorlarin tükendigi dönemde (6-9 aylikken) baslamaktadir. Hastalarin %20 ‘sinde ise bulgular 3-5 yasindan sonra baslamaktadir. Bu hastalarda yaygin olarak antibiotik kullanimi ile tani gecikmekte ve akcigerlerde kalici hasarlar meydana gelmektedir (7-8). Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar sonucunda gelisen bronsiektazi en sik görülen klinik komplikasyon olup daha fazla orta ve alt akciger loblarinda yer almaktadir (9). Daha az görülen komplikasyonlardan olan kronik, konjoktivit, giardia, malabsorbsiyon, persistan enteroviral enfeksiyonlara bagli kronik meningoensefalit yasam kalitesi prognozu belirleyen faktörler arasinda yer almaktadir (10). Periferik lenf nodlari ve tonsiller fizik muayenede saptanamamakta veya çok küçük olarak bulunmaktadir. Hastaligin tedavisinde aylik immunglobulin tedavisinin yaninda dönüsümlü olarak antibiotikler kullanilmaktadir.
Ig A Eksikligi
En sik görülen primer immün yetmezlik sendromu olup sikligi 1:333-1:700 arasinda degismektedir. Genetik ve çevresel faktörler hastaligin patogenezinde rol oynamaktadir (11). Klinik olarak bazi hastalarda enfeksiyon tablosuna rastlanmazken bazilarinda ise alerji, otoimmün hastaliklar, tekrarlayan solunum sistemi ve gastrointestinal enfeksiyonlari mevcuttur. Akciger enfeksiyonlari siklikla bakteriyel kökenlidir. Ancak Ig G yapisinda antikor yapabilen bu hastalarda bronsiektazi sik görülmez. Tedavi enfeksiyon etkenine yönelik olarak antibiyotik tedavisidir.
Yaygin Degisken Immün Yetmezlik
Sikligi 1:10.000 olarak bilidirilen hipogammaglobulinemi ve antikor yapiminda bozukluk ile karakterize, genetik orijini tam olarak bilinmeyen bir immün yetmezliktir. Serum imunoglobulinleri oldukça düsük olan bu hastalarin B hücre sayilari genellikle normaldir. T hücre sayilari ise normal olup fonksiyon bozukluklari hastalarin %60’inda mevcuttur (12). Erkek ve kadinlarin esit olarak etkilendigi bu hastalikta klinik bulgular herhangi bir yasta baslayabilmektedir. Genetik olarak çesitli geçis paternleri saptanmistir. XLA’li hastalarda klinik bulgular çok erken yaslarda baslarken bu hastalik grubunda ise enfeksiyonlarin baslama yasi daha geç dönemde hatta eriskin dönemde olmaktadir. Klinik olarak XLA’ ya benzeyen bu hastalikta da sik tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar görülmektedir. Tekrarlayan pnömoniler sonrasinda bronsiektazi, gastrointestinal tutulum ve fatal enteroviral ensefalomiyelit hastaligin klinik sunumlarindandir. Bu hastalarin fizik muayenelerinde tonsil dokusu genellikle saptanmakta ve %15-25 ‘inde ise lenfadenopati ve splenomegali gelismektedir. Tedavide IVIG tedavisi yaninda bronsiektazi ve kronik sinüziti olanlarda antibiyotik proflaksisi önerilmektedir (13,14).
Hücresel ve Kombine Immün Yetmezlikler
Viral (herpes simpleks, varicella zoster ve cytomegalovirus) ve oportunistik enfeksiyonlara yatkinlik vardir. Parainfluenza 3 virus, respiratory sinsitial virus, varicella, cytomegalovirus ve pneumocystis carinii ile agir pnömoni ataklari geçirirler. T hücre immün yetmezlikleri antikor üretim bozukluguna yol açtigindan bu hastalarda bakteriyel enfeksiyonlara da siklikla rastlanmaktadir (15,16).
DiGeorge Sendromu
Kromozom 22 deki gen defekti sonucu ortaya çikan bu sendromda, embiryojenik dönemde 3. ve 4. faringeal yariklarin anormal gelisimi söz konusudur. Bunun sonucunda bu dokulardan orijin alan timus, paratroid bezleri, kalp ve büyük damarlar etkilenebilmektedir (17-19). Timus hipoplazisi veya aplazisi degisken ciddiyette T hücre azligina ve dolayisiyla hücresel immün yetmezlige yol açmaktadir. Hipoparatroidiye bagli olarak hipokalsemik konvülsiyonlar görülebilmektedir. Konjenital kalp hastaligi büyük damar anomalisi ile birlikte septum hasarini içermektedir. Hastaligin bir diger ayirt ettirici özelligi anormal yüz (mikrognati, düsük kulak, kisa filtrum ve hipertelorizm) görünümüdür. B hücre sayilari normal ancak azalmis olan T hücresine bagli olarak antikor cevaplari bozulmustur. Parsiyel DiGeorge sendromu hafif seyirli olup hastalarin %80’ini olustururken, agir seyirli komplet DiGeorge sendromu ise klinik agir kombine immün yetmezlik kadar ciddi seyretmektedir. Virüsler ve Pneumocystis carini etkenli enfeksiyonlar oldukça siktir. En sik görülen pulmoner komplikasyonlar pneumocystis carini pnömonisi sonrasinda meydana gelmektedir. Hastalarin akciger filmlerinde üst mediasten timus yokluguna bagli olarak dar görünmektedir. Bu hastalarda timus aplaziktir. Ancak bazi vakalarda anormal lokalizasyonlu timus saptanabilir. Olgularin çogunda T hücre sayisinda azalmaya veya fonksiyon bozukluguna bagli olarak sik tekrarlayan infeksiyonlar görülmektedir (20-22). Infeksiyonlar daha geçdönem basvuru sikayetlerindendir. Hastalarda infeksiyonlar genellikle dogumdan sonraki birkaç ay içinde görülmektedir. Bunlar virüs, bakteri, mantar ya da protozoa kaynakli, tekrarlayici, kronik enfeksiyonlardir (23).Agir bir immün yetmezligi olmayan Parsiyel DiGeorge Sendromlu olgularin çogu herhangi bir tedavi gereksinimi duymazlar. Kombine T ve B hücre yetmezlikli hastalar için genel profilaktik tedavi prensipleri uygulanir. DGS tanisi ile birlikte trimetoprim-sülfometaksazol (TMP-SMX) profilaksisinin verilmesi gereklidir. Böylece bu hastalarda pnömosistis carini pnömonisi gelisme riski azalir. Ayrica canli virüs asisi yapilmamalidir. Timusu olmayan komplet DGS’ li hastalarda isinlanmamis kan verilmesi fatal sonuçlanabilir. Transfüzyon için isinlanmis, CMV-negatif kan ürünleri kullanilmalidir. Ayrica bu olgulara intravenöz immünglobülin destegi de gerekebilir. Timik epitel veya uygun donörden kemik iligi nakli komplet DiGeorge sendromunda önerilen tedavi yöntemleridir (24,25). Kalsiyum ve vitamin D hipoparatiroidizmin tedavisinde kullanilir. Diyetteki fosforun azaltilmasi ideal kalsiyum düzeyinin saglanmasi için gerekli olabilir. Kardiyak anomalili çocuklarda major kardiyak cerrahi gerekebilir.
Agir Kombine Immün Yetmezlik
T ve B hücrelerini bazende NK hücrelerini etkileyebilen bir bozukluktur. X’e bagli kalitim vakalarin % 46’sinda görülmekte olup gc genindeki mutasyon sonucunda olusmaktadir. gc geni IL2, IL4, IL7,IL9, IL15 ve IL21 için reseptör görevi yapmakta olup eksikliginde T ve B hücre fonksiyonlari bozulmaktadir. Adenozin deaminaz, Janus kinaz (Jak3), IL7 reseptör-a zincir, rekombinaz aktive edici gen (RAG 1-2), CD45 veya Artemis gen defektleri agir kombine immün yetmezlik gelisimine neden olmaktadir (26-28). Çesitli gen defektlerinin neden oldugu bu hastalikta klinik ve histopatolojik bulgular oldukça benzerlik göstermektedir. Agir kombine immün yetmezlikli hastalarda agir viral, bakteriyel ve firsatçi enfeksiyonlara siklikla rastlanmaktadir. Büyüme, gelisme geriligi, kronik diyare, inatçi oral moniliazis, diaper dermatit, çesitli cilt enfeksiyonlari, pnömoni ve sepsis hastaligin klinik bulgularindandir. Akciger enfeksiyonlari genellikle komplike olup, etkenler parainfluenza 3 virus, respiratory sinsitial virus, adenovirüs, varicella, cytomegalovirus, pneumocystis carini ve bakterilerdir. Pnömonilerde etkenin birden fazla olmasi oldukça sik rastlanan bir durumdur (29). Pneumocystis carini pnömonisi tipik olarak interstisyel tutuluma yol açmaktadir. Viral pnömonilerdeki akciger tutulumu da tipki pneumocystis carini pnömonisi gibi santralden perifere isinsal tarzda olup interstisyel pnömoni seklindedir. Hastalarda akciger enfeksiyonuna ait bulgularin yaninda timusa ait gölgenin olmamasi dikkat çekicidir. Canli asilardan (polio virüs, BCG, kizamik, suçiçegi) kaçinilmalidir. Tedavide kemik iligi nakli veya seçilen vakalarda gen nakli önerilmektedir (30).
Wiskott- Aldrich Sendromu
X’e bagli resesif geçis gösteren ekzema, mikro-trombositopeni ve tekrarlayan enfeksiyonlarla karakterizedir. Hastaligin geni WASP (Wiskott- Aldrich sendrom proteini) olup lenfosit, megakaryosit, dalak ve timusda eksprese edilmektedir (31,32). T hücre fonksiyonlari azalmistir. Hastalarin serum Ig Eve Ig A düzeyleri yüksekken, Ig M düzeyleri düsük, Ig G ise normal veya azalmistir. Polisakkarit antijenlere karsi antikor yaniti bozulmustur. Piyojenik enfeksiyonlar genellikle 1 yasindan önce baslamaktadir. Menenjit, otitis media, mastoidit, sinüzit, pnömoni ve sepsis en sik rastlanan enfeksiyon tablolaridir. Pneumocystis carini, pnömokok pnömonisi ve herpes virus etkenli pnömonisi ataklari siklikla görülür. Hastalar adölesan dönemde enfeksiyon, kanama vaskülit, otoimmün sitopeni ve lenforetiküler maliniteler nedeniyle kaybedilmektedir. Tedavide aylik immünglobulin infüzyonu ve kemik iligi nakli önerilmektedir.
Ataksi-Telanjiektazi (AT)
Otozomal resesif geçisli bir hastalik olan AT’de ilerleyici serebellar atrofi, okülokütanöz telanjiektazi, tekrarlayan bronkopulmoner enfeksiyonlar ve malinite görülmektedir. Hastaliktan sorumlu gen ATM (Ataksi-Telanjiektazi mutated) 11 kromozom üzerinde bulunmaktadir. ATM genindeki hasar DNA tamir mekanizmasinin isleyisini bozar. Immunolojik bulgular arasinda hipoplazik timus, selektif Ig A eksikligi, hipogamaglobulinemi ve T hücre defekti meydana gelmektedir (33,34).Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar, bronsiektazi ve pulmoner fibrozise siklikla rastlanilir. Tedavide antibiyotikler ve immünglobulin infüzyonu kullanilir.
Kronik Mukokütanöz Kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tirnaklarin candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonlari ile karakterize heterojen bir bozukluktur (35). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayilim özelligi göstermezler. Son WHO (Dünya saglik örgütü) siniflamasina göre KMK primer immün yetmezlikler arasina dahil edi1lmistir (4). Hastalik genellikle çocukluk çaginda bulgu vermekte; siklikla endokrinolojik veya genis kapsamli immunolojik defektler eslik edebilmektedir. Kiz, erkek veya irk dagilimi farklilik göstermez. Otozomal resesif, otozomal dominant veya sporadik geçis formlari bildirilmistir.Candida Albicans eriskinlerin mukozasinin %80 den fazla bölümünde zararsiz olarak bulunmaktadir. Ancak bu denge bozuldugunda kandidalarin asiri çogalimi ve invazyonu söz konusu olmaktadir. Yine de bu hastalikta sistemik tutulumun olmamasini saglayan innate immünitenin elemanlarindan baslica nötrofil ve komplemandir. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalikta kandidaya karsi hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardir (36,37,38). Kandidaya karsi spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastalarin mikroorganizmayi temizleyemedigi gözlenmistir. Intradermal yapilan kandida testine yanit deride anerji seklindedir. Yine candida antijenine karsi in vitro lenfositlerin çogalamadigi ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün olusamadigi gözlenmistir. Yine bu hastalarin sitokin düzeylerinde farkliliklarda saptanmistir. KMK li hastalarda kandida antijeni ile uyari sonrasinda sitokin yanitlari incelenmis; IL2 düzeylerinde düsüklük saptanirken IL6 ve IL10 un arttigi gözlenmistir (39-41). Bu hastalarda kandidaya karsi Ig G1 ve Ig A yapisinda antikorlar yüksek titrede bulunmus ve Th1/Th2 arasindaki dengenin Th2 lehine bozuldugu ortaya konmustur (42,43). Sitokin üretimindeki bu dengesizligin kandidaya karsi olan hücresel immün yaniti bozdugu düsünülmektedir. Kandidaya karsi innate immünitenin normal oldugu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayidaki çalismada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozuklugu veya NK fonksiyonlarinda bozukluk olabilecegi bildirilmistir (44). Zuccarello ve arkadaslari tarafindan (45), ailevi kronik tirnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikligi saptandi. Ayak ve el tirnaklarinda yaygin kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düsük oldugu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanitta önemli görevi vardir. Hastalarda dili, agiz boslugunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayici karakterdedir (Fig 1). Böyle lezyonlu hastalarin ayirici tanisinda inhale kortikosteroid veya agiz içi protez kullanimi sorgulanmali, HIV infeksiyonunun varligi arastirilmalidir. Oral kandida plaklarinin yaninda bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eslik etmektedir (46). Tirnak tutulumu yine çocukluk çaginda görülebildigi gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan eriskin yasa kadar herhangi bir dönemde karsimiza çikabilmektedir. Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz olusumuna yol açmaktadir. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karsi asiri duyarlilikla ilgili olabilecegi düsünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sik olarak gözlenmektedir (47). Ancak kandida disi enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir degildir. Hastalarin bir kisminda Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikligi ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarina yatkinlik saptanmistir (42). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açisindan titizlikle irdelenmelidir. Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sirada kullanilacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldigi vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralikli olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadir. Yukaridaki tedavi etkisiz oldugunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sirada gelen tedavi ajanlarindandir. Tirnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yaninda tirnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelismesi nadirdir . Immunoterapi: Cimetidine H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardigi düsünülerek KMK lu hastalarin bir kisminda kullanilmistir (48,49). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (50). Lökosit transfüzyonlari semptomlarda geçici düzelme saglar . Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (51). Kemik iligi nakli yine basari ile uygulanan tedavi yöntemleri arasindadir (52).