Giris: Çölyak hastaliginda (ÇH) güçlü pozitif doku transglutaminaz antikor (DTGA) düzeylerinin (≥100 U/A) hemen daima villöz atrofiye isaret ettigi gösterilmistir. Bu çalismanin amaci ≥100 U/A immünoglobulin (Ig) A tipi DTGA düzeylerinin ÇH tanisindaki yeterliligini ortaya koymaktir. Gereç ve Yöntem: DTGA pozitifligi nedeniyle endoskopik duodenum biyopsisi yapilan 197 çocuk retrospektif olarak incelendi. IgA DTGA düzeylerinin pozitif degeri >18 U/A idi. Bu esik degerinin 5 kat veya daha üzerindeki artislar (≥100 U/A) güçlü pozitiflik olarak kabul edildi. ÇH tanisi ESPGHAN ölçütlerine göre konuldu. Modifiye Marsh evre ≥2 ÇH için anlamli kabul edildi. Bulgular: Olgularin 129’u (%65,5) kiz, 68’i (%34,5) erkekti. Duodenum histopatolojisi; olgularin 1’inde (%0,5) Marsh 0, 17’sinde (%8,6) Marsh 2, 41’inde (%20,8) Marsh 3a, 81’inde (%41,1) Marsh 3b ve 57’sinde (%28,9) Marsh 3c ile uyumluydu. Yüz doksan yedi olgunun 64’ünde (%32,5) DTGA ≥100 U/ml idi. Güçlü DTGA pozitifligi saptanan olgularin duodenum histolojisi 63’ünde Marsh 3 (villöz atrofi) ve birinde (tip 1 diyabetli ve ÇH açisindan asemptomatik) Marsh 0 (normal histoloji) ile uyumluydu. DTGA ≥100 U/A olmasinin Marsh 3c’nin varligi için duyarliligi %85,96 (%95 CI: %74,2-%93,7). Özgüllügü %89,29 (%95 CI: %82,9-%93,8), pozitif tahmin degeri %76,56 (%95 CI: %64,3-%86,2) ve negatif tahmin degeri %93,9 (%95 CI: %88,4-%97,3) idi. Sonuç: Bu çalisma güçlü pozitif Ig A DTGA düzeylerinin (≥100 U/A) neredeyse her zaman Marsh 3 duodenal histopatolojik degisikliklerle beraber oldugunu göstermistir. Biyopsi yapilmadan ÇH tanisinin konulmasi ÇH’ye eslik eden bazi hastaliklarin atlanmasina neden olabilir; fakat ileri tetkik edilmis seçilmis bazi olgularda çocuk gastroenteroloji uzmanlari tarafindan endoskopi yapilmadan da ÇH tanisi konulabilir.
Anahtar Kelimeler: Çölyak hastaligi, doku transglutaminaz antikoru, duodenum, histopatoloji
Giris
Çölyak hastaligi (ÇH) bugday, arpa ve çavdar gibi tahillarda bulunan gluten proteinine karsi duyarli olan kisilerde ince barsak mukozasinda intraepitelial lenfosit artisi, villöz atrofi ve kript hiperplazisi ile karakterize olan otoimmün bir hastaliktir (1,2). Hastalarin çogunda doku transglutaminaz (DTGA) ve endomisyum antikorlari pozitiftir (1,2,3). ÇH tanisinda altin standart ince barsak biyopsisidir. Serolojik incelemelerin tanida önemli bir yeri vardir. Immünoglobulin (Ig) A tipi DTGA, ÇH tanisinda ileri derecede duyarli ve özgül bir belirteçtir (2,3,4). Literatürde güçlü pozitif DTGA düzeylerinin (≥100 U/A) hemen daima villöz atrofiye isaret ettigi gösterilmistir (2). Bu çalismanin amaci ≥100 U/A Ig A tipi DTGA düzeylerinin ÇH tanisinda yeterli olup olmadigini ortaya koymaktir.
Gereç ve Yöntem
Celal Bayar Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Hastaliklari Anabilim Dali ve Bursa Dörtçelik Çocuk Hastanesi Çocuk Hastaliklari Gastroenteroloji ve Beslenme Klinigi, DTGA pozitifligi nedeniyle endoskopik duodenum biyopsisi yapilan 197 çocuk retrospektif olarak incelenmistir. Serum IgA eksikligi olan veya dis merkezde çölyak antikor titrelerinde pozitiflik olmasi sebebiyle, glutensiz diyet baslandiktan sonra tarafimiza basvuran hastalar çalismaya dahil edilmemistir. Serum IgA DTGA düzeyleri ticari bir ELISA kiti (Diesse Diagnostics, Siena, Italy) kullanilarak ölçülmüs, referans araliklari; 18 U/A pozitif olarak kabul edilmis, bu esik degerinin 5 kat veya daha üzerindeki artislar (≥100 U/A) güçlü pozitiflik olarak kabul edilmistir. Örnekler forseps biyopsi ile üst gastrointestinal sistem (GIS) endoskopisi sirasinda bulbustan (en az 1 biyopsi) ve distal duodenumdan (en az 4 adet) alinmistir. Hemotoksilen eosin ile boyanmis ve uzman patologlar tarafindan incelenmistir. Biyopsi örnekleri modifiye Marsh evrelemesine göre 0 normal; 1 intraepitelyal lenfosit artisi; 2 intraepitelyal lenfosit artisi ve kript hiperplazisi; 3a parsiyel villöz atrofi; 3b subtotal villöz atrofi; 3c total villöz atrofi olarak kabul edilmistir. ÇH tanisi Avrupa Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Dernegi (ESPGHAN) ölçütlerine göre konulmustur (5). Modifiye Marsh evre ≥2 ÇH için anlamli kabul edilmistir. Veri analizleri SPSS 15.0 (Chicago, IL) istatistik programinda; ki kare testi, Spearman korelasyon testi, ve receiver operating curve (ROC) analizi uygulanarak yapilmistir.
Bulgular
Olgularin 129’u (5) kiz, 68’i (5) erkekti. Yaslari 1-18 yil (9) arasinda degisiyordu. Duodenum histopatolojisi; olgularin 1’inde (5) Marsh 0, 17’sinde (6) Marsh 2, 41’inde (8) Marsh 3a, 81’inde (1) Marsh 3b ve 57’sinde (9) Marsh 3c ile uyumluydu (Tablo 1). Yüz doksan yedi olgunun 64’ünde (5) DTGA ≥100 U/A idi. Güçlü DTGA pozitifligi saptanan olgularin duodenum histolojisi 63’ünde Marsh 3 (villöz atrofi) ve 1’inde (tip 1 diyabetli ve ÇH açisindan asemptomatik) Marsh 0 (normal histoloji) ile uyumluydu. Hastalarin Marsh evrelemesine göre demografik verileri, eslik eden hastaliklari, semptom ve bulgulari Tablo 2’de verilmistir. Karin sisligi (28), ishal (21), karin agrisi (7) ve kusma (48), Marsh 3 lezyonu olan olgularda digerlerine göre anlamli sekilde daha fazlaydi (Tablo 3). DTGA ≥100 U/A olmasinin Marsh 3c’nin varligi için duyarliligi %85,96 (7). Özgüllügü %89,29 (8), pozitif tahmin degeri %76,56 (2) ve negatif tahmin degeri %93,9 (3) idi (Tablo 4). Sekil 1’de DTGA düzeyi pozitifligi ≥100 U/A olarak seçildiginde Marsh 3c egrisi altinda kalan maksimum alan verilmistir. Marsh 2, Marsh 3a ve 3b için yapilan ROC egrileri tani koyma performansi açisindan basarili bulunmamistir. Marsh 3c ile güçlü pozitif TTGA arasinda yapilan korelasyon analizinde pozitif yönde, güçlü ve istatistiksel açidan anlamli bir sonuç bulunmustur (r=0,729; p=0,000). TTGA ile Marsh 3b, 3a ve Marsh 2 arasinda istatistiksel olarak anlamli olmakla beraber, zayif ve negatif yönde bir korelasyon bulunmustur (359).
Tartisma
ÇH tanisinda histolojik incelemede saptanan mukozal hasar ve atrofiyle karakterize olan ince barsak degisiklikleri esastir (1). Histopatolojik inceleme için duodenumdan en az dört adet endoskopik biyopsi örnegi alinir (6,7). Yakin zamana kadar kullanilan ÇH tani kilavuzlari serolojik tarama testlerinin pozitiflik titresi ne olursa olsun tüm hastalara biyopsi ve histopatolojik dogrulama yapmayi önermekteydi. Diger taraftan duodenum biyopsisi invaziv bir incelemedir ve bazi hastalarin özofagogastroduodenoskopi için pediatrik gastroenteroloji uzmanina ulasiminda sorunlar olabilir. Ayrica biyopsi örneginin hazirlanmasi ile ilgili hatalar veya yetersiz biyopsi örnekleri nedeniyle ÇH tanisinin konulmasinda bazi sorunlar ortaya çikabilir (8-10). Bazen Marsh degisikliklerinin ortaya çikmasi yillar alabilir ve bu degisiklikler yama tarzinda olabilir (10,11). Yama tarzindaki degisiklikler veya yetersiz biyopsi örnekleri biyopsinin güvenilirligini azaltabileceginden, optimize edilmis özgüllükteki bir serolojik esik degeri ÇH tanisina büyük oranda yardimci olabilir. Semptomlari ÇH’yi düsündüren çocuk ve ergenlerde, 10 kat ve üzerinde DTGA pozitifliginin villöz atrofiye isaret ettigini destekleyen çalismalar literatürde vardir. Bu nedenle serolojik ölçümler hem hastaligin tanisinda hem de biyopsi karari verilirken önemlidir (12-14). Pek çok çalismada mukozal hasar ve antikor seviyeleri arasinda iliski oldugu gösterilmistir (15-18). Ciddi intestinal hasarla yüksek DTGA seviyeleri arasinda baglanti oldugu bildirilmistir (16). Hansson ve ark. (17) ÇH tanili 57 çocukta yaptigi çalismada, Tursi ve ark. (18) eriskinlerde yaptiklari çalismada DTGA düzeyleri ile mukozal hasar arasinda iliski oldugunu göstermislerdir. Scoglio ve ark. (19) yüksek DTGA ve endomisyum antikorlari (EMA) düzeyleri ile klinigi uyumlu hastalarda biyopsi yapilmadan ÇH tanisi konulabilecegini ileri sürmüslerdir. Diamanti ve ark. (20) DTGA’nin esik degerinin bes kat üstünde olmasinin mukozal atrofiyle uyumlu oldugunu göstermislerdir (20). Duodenal biyopsi örneklerinde Marsh evre 2, 3a ve 3b degisiklikler saptanmasi ÇH tanisinda önemli olmasina karsin çalismamizda güçlü pozitif DTGA düzeylerinin yalnizca total villöz atrofiye isaret eden Marsh evre 3c için anlamli oldugu bulunmustur. Bu sonuç ÇH tanisinda biyopsinin çok önemli oldugunu göstermektedir. Donaldson ve ark. (21) 117 hastayi retrospektif olarak inceledikleri çalismalarinda DTGA >100 U/A olan hastalarin Marsh 3a ve üstündeki lezyonlarla uyumlu oldugunu, DTGA özgüllügünün %98’den büyük oldugunu göstermislerdir. Mubarak ve ark. (22) DTGA düzeyi >100 U/A olan hastalarda biyopsi yapilmasinin gerekli olmadigini savunmuslardir. Bir baska çalismada da DTGA düzeyleri >100 U/A olan 49 hastadan 48’inde Marsh 2 ve üstünde lezyonlar oldugu bulunmustur (23). Alessio ve ark. (24) ÇH için risk faktörü ve destekleyici semptomlari olan hastalarda DTGA düzeyi esik degerin 20 kat üstündeyse %99,8 oranla lezyonlarin Marsh 3a, Marsh 3b ya da Marsh 3c’den biri ile uyumlu oldugunu göstermislerdir. ESPGHAN, 2012 yilinda yayinladigi kilavuzunda ÇH’yi destekleyen semptomu olan ve DTGA düzeyi esik degerin 10 kat ve üstünde olan hastalarda EMA ve insan lökosit antijeni (ILA) (HLADQ 2 ve DQ 8) pozitif ise endoskopik biyopsi alinmadan ÇH tanisi konulup glutensiz diyet baslanabilecegini belirtmistir (5). Yine de ÇH’yi degerlendirmede duodenum biyopsisini atlamayi öneren algoritmalara kusku ile bakilmaktadir. Eozinofilik özofajit ve ÇH birlikteligi 2007 yilindan itibaren literatürde bildirilmistir (25). Bu yüzden tek basina serolojik kanitlarin kullanilmasi, eozinofilik özofajit gibi ilave hastaliklarin gözden kaçmasina neden olabilir. Karaciger hastaliklari, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastaligi gibi bazi durumlarda da yalanci DTGA yüksekligi görülebilir (26-28). Yanlis tani nedeniyle hastalara gereksiz yere verilecek glutensiz diyet önemli bir morbidite nedeni olarak sikinti yaratacaktir (29,30). Ayrica pek çok merkezde hala ILA doku tipleri çalisilamamaktadir. Doku tiplemesinin bakilamadigi merkezlerde ESPGHAN özofagogastroduodenoskopi ve biyopsi yapilmasini önermektedir (5). Bu çalismada kullanilan ELISA kiti için >18 U/A pozitiflik esik degeridir. Bu esik degerinin 5 kat veya daha üzerindeki artislar (≥100 U/A) güçlü pozitiflik olarak kabul edilmistir. Çalismamizda tip 1 diyabetli bir hasta disinda güçlü DTGA pozitifligi olan hastalarin tümünde Marsh 3 tipi lezyon tespit edilmistir. Buna göre güçlü pozitif DTGA düzeyleri semptomatik ve/veya ÇH riski tasiyan çocuklarda taninin konulmasinda, ek serolojik tetkiklerle birlikte çogu zaman yeterli olabilir. Ancak ÇH tanisinin üst GIS endoskopisi yapilmadan ve biyopsi alinmadan konulmasi ÇH’ye eslik eden bazi hastaliklarin atlanmasina da neden olabilir. Ayrica bazi hastaliklarda da ÇH histolojisi bulunmadan DTGA pozitifligi görülebilecegi ve bu hastalara hatali olarak ÇH tanisi konularak, gereksiz sekilde glutensiz diyet tedavisinin baslanabilecegi unutulmamalidir. Sonuç olarak semptomatik çocuklarda güçlü pozitif doku DTGA düzeylerinin ÇH tanisinin konulmasinda yeterli olabilecegi düsünülmüstür. Etik Etik Kurul Onayi: Çalisma yapilmadan önce etik kurul onayi alinmistir, Hasta Onayi: Çalismamiza dahil edilen tüm hastalarimizdan bilgilendirilmis onam formu alinmistir. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Güzide Dogan, Fatih Ünal, Erhun Kasirga, Konsept: Semin Ayhan, Dizayn: Bilge Yilmaz, Yeliz Çagan Appak, Veri Toplama veya Isleme: Talat Ecemis, Analiz veya Yorumlama: Pinar Erbay Dündar, Literatür Arama: Fatih Ünal, Güzide Dogan, Yazan: Fatih Ünal. Çikar Çatismasi: Yazarlar tarafindan çikar çatismasi bildirilmemistir. Finansal Destek: Yazarlar tarafindan finansal destek almadiklari bildirilmistir.
1. Green PH, Jabri B. Celiac disease. Annu Rev Med . 2006;57:0-207.
2. Alaedini A, Green PH. Narrative review: Celiac disease: Understanding a complex autoimmune disorder. Ann Intern Med . 2005;142:0-289.
3. Ozgenc F, Aksu G, Aydogdu S, Akman S, Genel F, Kutukculer N, et al. Association between anti-endomysial antibody and total intestinal villous atrophy in children with coeliac disease. J Postgrad Med . 2003;49:0-21.
4. Güleç SG, Urganci N, Gül F, Emecen M, Erdem E. Çocuklarda çölyak hastaliginin tani ve takibinde doku transglutaminaz-IgA antikorunun yeri. S.E.E.A.H Tip Bülteni . 2011;45:0-119.
5. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2012;54:0-136.
6. Weir DC, Glickman JN, Roiff T, Valim C, Leichtner AM. Variability of histopathological changes in childhood celiac disease. Am J Gastroenterol . 2010;105:0-207.
7. Perera DR, Weinstein WM, Rubin CE. Symposium on pathology of the gastrointestinal tract-Part II. Small intestinal biopsy. Hum Pathol . 1975;6:0-157.
8. Rubin CE, Brandborg LL, Phelps PC, Taylor HC Jr. Studies of celiac disease. I. The apparent identical and specific nature of the duodenal and proximal jejunal lesion in celiac disease and idiopathic sprue. Gastroenterology . 1960;38:0-28.
9. Shidrawi RG, Przemioslo R, Davies DR, Tighe MR, Ciclitira PJ. Pitfalls in diagnosing coeliac disease. J Clin Pathol . 1994;47:0-693.
10. Bonamico M, Mariani P, Thanasi E, Ferri M, Nenna R, Tiberti C, et al. Patchy villous atrophy of the duodenum in childhood celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2004;38:0-204.
11. Ravelli A, Bolognini S, Gambarotti M, Villanacci V. Variability of histologic lesions in relation to biopsy site in gluten-sensitive enteropathy. Am J Gastroenterol . 2005;100:0-177.
12. Donaldson MR, Book LS, Leiferman KM, Zone JJ, Neuhausen SL. Strongly positive tissue transglutaminase antibodies are associated with Marsh 3 histopathology in adult and pediatric celiac disease. J Clin Gastroenterol . 2008;42:0-256.
13. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2005;40:0-1.
14. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti G, Gigliobianco A, Lombardi D, Gasbarrini G. Low prevalence of antigliadin and anti-endomysium antibodies in subclinical/silent celiac disease. Am J Gastroenterol . 2001;96:0-1507.
15. Hoffenberg EJ, Bao F, Eisenbarth GS, Uhlhorn C, Haas JE, Sokol RJ, et al. Transglutaminase antibodies in children with a genetic risk for celiac disease. J Pediatr . 2000;137:0-356.
16. Fabiani E, Catassi C; International Working Group he serum IgA class anti-tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis and follow up of coeliac disease. Results of an international multi-centre study. International Working Group on Eu-tTG. Eur J Gastroenterol Hepatol . 2001;13:0-659.
17. Hansson T, Dahlbohm I, Rogberg S, Dannaeus A, Hopfl P, Gut H, et al. Recombinant human tissue transglutaminase for diagnosis and follow up of childhood celiac disease. Pediatr Res . 2002;51:0-700.
18. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue antitransglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol . 2003;36:0-219.
19. Scoglio R, Di Pasquale G, Pagano G, Lucanto MC, Magazzù G, Sferlazzas C. Is intestinal biopsy always needed for diagnosis of celiac disease? Am J Gastroenterol . 2004;98:0-1325.
20. Diamanti A, Colistro F, Calce A, Devito R, Ferretti F, Minozzi A, et al. Clinical value of immunoglobulin A antitransglutaminase assay in the diagnosis of celiac disease. Pediatrics . 2006;118:0-1696.
21. Donaldson MR, Firth SD, Wimpee H, Leiferman KM, Zone JJ, Horsley W, et al. Correlation of duodenal histology with tissue transglutaminase and endomysial antibody levels in pediatric celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol . 2007;5:0-567.
22. Mubarak A, Wolters VM, Gmelig-Meyling FH, Ten Kate FJ, Houwen RH. Tissue transglutaminase levels above 100 U/mL and celiac disease: A prospective study. World J Gastroenterol . 2012;18:0-4399.
23. Barker CC, Mitton C, Jevon G, Mock T. Can tissue transglutaminase antibody titers replace small-bowel biopsy to diagnose celiac disease in select pediatric populations? Pediatrics . 2005;115:0-1341.
24. Alessio MG, Tonutti E, Brusca I, Radice A, Licini L, Sonzogni A, et al. Correlation between IgA tissue transglutaminase antibody ratio and histological finding in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2012;55:0-44.
25. Pellicano R, De Angelis C, Ribaldone DG, Fagoonee S, Astegiano M. update on celiac, disease and eosinophilic esophagitis. Nutrients . 2013;5:0-3329.
26. Bizzaro N, Villalta D, Tonutti E, Doria A, Tampoia M, Bassetti D, et al. IgA and IgG tissue transglutaminase antibody prevalence and clinical significance in connective tissue disease, inflammatory bowel disease, and primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci . 2003;48:0-2360.
27. Clemente MG, Musu MP, Frau F, Lucia C, De Virgiliis S. Antitissue transglutaminase antibodies outside celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2002;34:0-31.
28. Di Tola M, Sabbatella L, Anania MC, Viscido A, Caprilli R, Pica R, et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies in inflammatory bowel disease: New evidence. Clin Chem Lab Med . 2004;42:0-1092.
29. Carroccio A, Di Prima L, Falci C, Le Moli C, Soresi M, Montalto G, et al. Predictive value of serological tests in the diagnosis of celiac disease. Ann Ital Med Intern . 2002;17:0-102.
30. Rashid M. Diagnosing celiac disease with a positive serological test and without an intestinal biopsy. Pediatrics . 2005;116:0-1054.