Derleme

Kolestaz ve Kasinti: Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz?

10.4274/jcp.05706

  • Gökhan Tümgör

Gönderim Tarihi: 03.03.2015 Kabul Tarihi: 19.08.2015 J Curr Pediatr 2016;14(2):88-95

Progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIK), çocukluk çagi kolestazlari içinde önemli bir yer tutmaktadir. Bazi karaciger nakil merkezlerinde en sik karsilasilan ikinci karaciger nakil endikasyonudur. Tüm kolestazli ve karaciger nakli yapilan olgularin yaklasik %10-15’ini olusturmaktadir. PFIK, otozomal resesif geçislidir ve hepatosellüler kaynakli kolestaza yol açmaktadir. Süt çocuklugundan eriskin döneme kadar olan dönemde karaciger yetmezligine yol açarak ölüme neden olabilmektedir. PFIK’nin üç tipi vardir ve tüm tiplerde en sik gözlenen klinik bulgular kasinti, sarilik, büyüme geriligi, hepatomegali, splenomegalidir. PFIK’nin üç tipinin de prognozu farklidir. PFIK’nin komplikasyonlari portal hipertansiyon, karaciger yetmezligi, siroz, hepatosellüler karsinom ve ekstrahepatik bulgulardir. Olgularin hayat kalitesini yükseltecek medikal ve cerrahi tedaviler uygulanmakla birlikte çogu olguya erken dönemde karaciger nakli gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Çocukluk çagi, kolestaz, kasinti

Giris

Progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIK) ilk kez Clayton ve ark. (1) tarafindan 1965 yilinda “Byler hastaligi” olarak tanimlanmis, otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. PFIK, hepatosellüler orjinli kolestaza yol açmaktadir. Süt çocuklugundan eriskin döneme kadar karaciger yetmezligine yol açarak ölüme neden olabilmektedir. Günümüzde 3 tipi tanimlanmistir. PFIK tip 1; ATP8B1 geni (FIK 1 eksikligi), PFIK tip 2; ABCB11 geni [safra tuzu eksport pompasi (STEP) eksikligi] ve PFIK tip 3; ABCB4 geni [sinif 3 Multidrug Rezistans (MDR 3) eksikligi] mutasyonu sonucu olusmaktadir (2). Üç genin de safra olusumunu saglayan hepatosellüler transport sistem genleri ile iliskili oldugu gösterilmistir (Sekil 1) (1). PFIK fenotipli olgularin %30’unda bu hastalikla ilgili mutasyon saptanamadigindan, PFIK fenotipine benzeyen baska hastaliklarin tespit edilmesi muhtemeldir (3).


Epidemiyoloji

PFIK tüm kolestazli ve karaciger nakli yapilan olgularin yaklasik %10-15’ini olusturmaktadir. Gerçek insidansi bilinmemektedir. Tahmini insidansin 1/50,000-1/100,000 oldugu bildirilmektedir. Her iki cins esit etkilenmektedir. Tüm tipleri dünyada yaygin olarak görülmektedir (1).


Klinik ve Biyokimyasal Degerler

Tüm tiplerde en sik gözlenen klinik bulgular kasinti, sarilik, büyüme geriligi, hepatomegali, splenomegali ve yagda eriyen vitamin eksikliklerinden dolayi olan komplikasyonlardir (2,3,4). Kolestaz, PFIK 1’li olgularda genellikle yasamin ilk aylarindan itibaren görülmektedir ve tekrarlayan sarilik ataklari ve yas arttikça kalici kolestaz ile karakterizedir. PFIK 2 daha hizli ve agir seyirlidir. Sarilik ilk ay baslamaktadir ve yasamin ilk yilinda hizla karaciger yetmezligi gelismektedir. Erken dönemde (bir yasindan önce) hepatosellüler karsinom (HSK) ve kolanjiyokarsinom gelisimi gözlenebilir. PFIK tip 1 ve 2’de ciddi kasinti gözlenmektedir. Fenotipik bulgulari benzemekle beraber ilimli fenotipik farkliliklar olabilir (5,6). PFIK 1’de gözlenen kisa boy, sensorinöral sagirlik, sulu ishal, pankreatit, yükselmis ter elektrolit konsantrasyonu ve karaciger yaglanmasi gibi ekstrahepatik özellikler PFIK 2’de gözlenmemektedir. PFIK tip 1 ve 2’nin aksine tip 3’te kolestaz yenidogan döneminde nadirdir ve yasamin ilk yilinda hastalarin sadece 1/3’ünde gözlenmektedir. PFIK 3 süt çocuklugunun geç döneminde, çocukluk çaginda ve hatta genç eriskin döneminde görülebilir (7). Adölesan ve genç eriskinlerde siroz ve portal hipertansiyona bagli gastrointestinal sistem kanamalari gözlenebilmektedir ve kasinti genellikle nadirdir. Tüm PFIK 3’lü olgularin yarisi, ortalama 7,5 yasinda karaciger nakline gereksinim duymaktadirlar. HSK adölesan dönemde gelisebilmektedir (1).


Laboratuvar Bulgulari

PFIK 1 ve 2’de serum gamaglutamiltransferaz (GGT) aktivitesi ve serum kolesterol düzeyleri normal ancak serum safra asit konsantrasyonu çok yükselmistir. PFIK 1 ve 2’nin laboratuvar bulgulari benzese de tani aninda PFIK 2’li olgularda serum transaminaz ve alfa fetoprotein düzeyleri daha yüksek gözlenmektedir. Ayrica serum alkalen fosfataz düzeyi PFIK 1’de PFIK 2’den daha düsük saptanmaktadir (2,3,4,5). PFIK 3’te ise serum GGT aktivitesi yüksek, serum kolesterol düzeyi normal, serum primer safra tuzlari orta derecede yükselmistir (Tablo 1) (7).


Histolojik Bulgular

PFIK 1’li olgularda karaciger histolojisi kanaliküler kolelitiazis ve duktuler proliferasyon olmamasi ile karakterizedir. PFIK 2’de ayni bulgular görülür ancak karacigerin yapisi daha çok bozulmus, lobüler ve portal fibrozis ve inflamasyon daha belirgindir. Hepatosellüler nekrozis ve dev hücre transformasyonu PFIK 2’de daha sik gözlenmektedir (3). PFIK 3 karaciger histolojisinde portal fibrozis, duktuler proliferasyon ve miks enflamatuvar hücre infiltrasyonu vardir. Lobülde kolestazis ve bazi duktuslarda safra tikaci gözlenmektedir. Hepatositlerde ilimli dev hücre formasyonu görülebilir. Sonraki dönemlerde yaygin portal fibrozis ve tipik biliyer siroz görüntüsü olmaktadir (2). Uzmanlar PFIK’li olgularin karaciger dokularinin histopatolojik incelemesinin spesifik olmadigini, karacigerde intra ve ekstrahepatik tikaniklara yol açan hastaliklarda ayni bulgularin gözlenebilecegini bildirmektedir (3).


Etiyoloji

Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 1 PFIK 1 (Byler hastaligi) ATP8B1 genindeki (FIK 1) mutasyon sonucu olusmaktadir (5,6,6,7,8). Bu gen kromozom 18’de lokalizedir ve hafif fenotipi benign rekürren intrahepatik kolestaz (BRIK 1) olarak adlandirilir. FIK 1 protein hepatositin kanaliküler membrani üzerindedir. Bu p tipi ATPase bir aminofosfolipid tasiyicidir ve plazma membraninin iç tabakasinin fosfatidiletanolamin ve fosfatidilserin açisindan zenginlesmesinden sorumludur. Membranin iki tabakasindaki lipidlerin asimetrik dagilimi kanaliküler lümendeki yüksek safra tuzu konsantrasyonuna karsi koruyucudur (9). Bu flippaz ayrica mikrovillüs olusumu gibi kanaliküler membran bütünlügünün sürdürülmesinde önemli rol oynamaktadir (10,11). Bu gendeki mutasyonun nasil kolestaza yol açtigi net degildir. Anormal protein fonksiyonu nedeniyle safra asitlerinin safraya atiliminin bozuldugu ve böylece düsük biliyer safra asit konsantrasyonu oldugu tahmin edilmektedir (3). Farkli çalismalarda ATP8B1 fonksiyonundaki bozulmalarin Farnesoid X reseptörün (safra asit metabolizmasinda bir nükleer reseptör) down regülasyonuna yol açtigi ve bunun sonucunda da karacigerde STEP down regülasyonu oldugu gösterilmistir. Barsakta da safra asit sentezi ve apikal sodyum safra tuz transporter upregülasyonu olmaktadir (12,13). Tüm bu olaylar hepatositte ciddi safra asit yükü yapmaktadir. Bunun yaninda PFIK 1’li hastalarda kolanjiositlerde kistik fibrozis transmembran konduktans regülatör down regülasyonu oldugu gösterilmistir. Bu durum safra akiminin bozulmasina katkida bulunmakta ve bazi ekstrahepatik özellikleri açiklamaktadir (5). ATP8B1 geni karaciger, pankreas, böbrek ve ince barsak gibi farkli organlardan eksprese edilmektedir. Fakat en yogun olarak ince barsaklardan eksprese olmaktadir. Bu PFIK 1’li bazi hastalarda görülen kronik ishali açiklamaktadir. PFIK 1 ile iliskili diger ekstrahepatik durumlar olan kisa boy, sagirlik ve pankreatit, FIK 1’in genel biyolojik hücre fonksiyonu oldugunu göstermektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). BRIK 1’li olgular ile PFIK 1’li olgular arasindaki farkli fenotipik özellikler için bir açiklama yoktur. BRIK 1’li olgularda protein fonksiyonunun kismen bozuldugu gösterilmistir (6). Ayrica FIK 1 hastaligi olan birçok hastaninin compaund heterozigot oldugu ve bunun genotip-fenotip korelasyonlarini degistirdigi bildirilmektedir. Heterozigot ATP8B1 mutasyonlu bazi hastalar geçici neonatal kolestaz ve hamileligin intrahepatik kolestazi (HIK) olarak tanimlanmaktadir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 2 ABCB11 genindeki mutasyon sonucu olusmaktadir (5). ABCB11 geni kromozom 2’de lokalize olup karacigerde ATP bagimli kanaliküler STEP’i kodlamaktadir. STEP protein hepatosit kanaliküler membranindan eksprese edilmektedir ve yogun konsantrasyon gradiyentine ragmen primer safra asitlerinin safra kanalikülüne ana tasiyicisidir. Bu proteinin mutasyonlari, etkilenmis hastalarda azalmis safra tuzu atilimina, safra akiminda azalmaya, hepatosit içerisinde safra tuzlarinin birikimine ve hepatosit hasarina yol açmaktadir. BRIK 2 gibi hafif hastaliklarda missens mutasyonlar baskindir ve protein üretiminde yetersizlige yol açmaktadir. BRIK 2 hastalarinda kolelitiazis rapor edilmistir (16). Ek olarak heterozigot mutasyonlarda HIK 2 (17), ilacin tetikledigi kolestaz (18) ve geçici neonatal kolestaz olusabilmektedir (1). Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 3 PFIK 3’lü olgularda sarilik, hepatomegali ve akolik diski görülebilmektedir. Semptomlarin baslangiç zamani 1 aylik bebekten, 20 yasinda genç eriskin dönemine kadar degisebilmektedir (ortalama 3,5 yas) (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). MDR 3 eksikligi 6 farkli karaciger hastaligina neden olabilir. Bunlar; PFIK 3, eriskin biliyer siroz, düsük fosfolipidli safra kesesi tasi, HIK, geçici neonatal kolestaz, ilacin tetikledigi kolestazdir. MDR 3 mutasyonunun ciddiyeti siklikla klinik fenotiple koreledir (3). PFIK 3 kromozom 7’de lokalize ABCB4 genindeki genetik defekt sonucu olusmaktadir. P glikoproteinin MDR 3 tasiyicisi, hepatosit kanaliküler membranindan eksprese edilir ve safra kanalikülüne biliyer fosfolipid (fosfatidilkolin) tasinmasini saglamaktadir (7). Bu gen defektinde fosfolipidler safraya atilamadigi için deterjan etkili safra tuzlari fosfolipidler tarafindan inaktive edilememektedir ve safra toksisitesi sonucu kolestaz olusmaktadir. Bu durum da safra kanalikül ve biliyer epitel hasarina yol açmaktadir. PFIK 3’lü hastalarda karaciger hasarinin mekanizmasi büyük oranda biliyer fosfolipidlerin yoklugu ile iliskilidir. Ayrica safrada fosfolipidlerin olmamasi destabilize misel olusumuna, kolesterolün kristalizasyonu neticesinde safra tasi olusumuna neden olacaktir ve küçük safra yollari tikanabilecektir. Bunun sonucunda da histolojik olarak duktuler proliferasyon görülebilecektir. Fenotipik spektrumu neonatal kolestazdan, genç eriskinlerde siroza kadar degismektedir (3).


Tani

PFIK süphesi olan olguda önce diger kolestaz yapan nedenler dislanmalidir (Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitrombin eksikligi, kistik fibrozis, sklerozan kolanjit vb.) (5,6). Yüksek serum safra asit konsantrasyonu olmasi primer safra asit sentez bozukluklarini dislamaktadir (20). PFIK 1 ve 2’de GGT normal iken, PFIK 3’de yüksektir. PFIK 3 yenidogan döneminde nadiren kolestaza neden olmaktadir. Klinik, biyokimyasal, radyolojik ve histolojik degerlendirme, karacigerin özel boyamalari ve biliyer lipid analizleri ile PFIK tipleri ayrilabilir ve moleküler tani yapilabilir (1).


Radyolojik Yaklasim

Karin ultrasonu ile safra yolu hastaliklari konusunda fikir edinilebilinmektedir. Ayrica kolanjiyografi ile safra yollarinin normal oldugu gösterilebilir ve sklerozan kolanjit dislanabilir (5,6,7). Karaciger histolojisi tani için önemlidir. Yukarida tartisilmistir.


Karaciger Immünboyama

MDR 3 ve STEP antikorlari karaciger dokusunda immünboyama yapilmasina olanak vermektedir. Kanalikül yoklugu veya hafif boyanma bir gen defektini desteklemektedir. Ancak normal boyanma da yalnizca bir mutasyon nedenli gen defektini dislayamamaktadir. Ayrica sentez ve ekspresyon normal olsa da bazi hastalarda fonksiyon kaybi olabilmektedir (1).


Safra Lipid Analizi

Safra kesesinden veya duodenal aspirattan yapilabilir. PFIK 2’li olgularda safra tuzu konsantrasyonu çok azalir iken (<1 mM) PFIK 1’de hafif azalmistir (3-8 mM). Normal konsantrasyon saptanmasi PFIK 3’ü düsündürmektedir (5,6,7). PFIK 3’de safra fosfolipid düzeyi belirgin azalmistir [total safra lipidlerinin %1-15 (normali: 19-24)]. Günümüzde PFIK’li olgularin DNA sekanslari incelenerek moleküler tanisi konulabilmektedir (21,22).


Ayirici Tani

PFIK’e benzer birkaç otozomal resesif hastalik tanimlanmistir (Tablo 2). Normal GGT aktivitesi olan PFIK, primer safra asit sentezi dogumsal bozukluklarindan ayrilabilmektedir (5,6,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). Normal serum GGT ile seyreden diger hastaliklar Familyal Amish hiperkolanemi, PFIK benzeri hastaliktir ve transport sisteminde bir bozukluk olmaksizin siki bileske protein defekti, primer safra asit konjügasyonu ile birlikte bozuktur (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Diger bir kategoride anormal villin ekspresyonu sonucu kanaliküler mikrovillüslerin yapisal bütünlügü kaybolur ve safra sekresyon sistem fonksiyonu bozulmaktadir (1). Artrogripozis, renal disfonksiyon, Kolestaz sendromu, VPS33B/VIPAR mutasyonlari sonucu gelisen kompleks bir hastaliktir. Bu gen defekti sonucu karaciger ve böbrekte apikal protein salinimi bozulmustur (24). Yüksek serum GGT aktivitesinde sklerozan kolanjit dislanmalidir (25). Aagenes sendromu da yüksek serum GGT düzeyi, kolestaz ve lenfödemle seyreden nedeni bilinmeyen bir hastaliktir (1).


Tedavi

Ursodeoksikolik asit (UDKA) tüm PFIK türleri için baslangiç tedavisidir (1). UDKA; nontoksik hidrofilik safra asiti olmasi ve kolestazda biriken endojen safra asitlerinin potansiyel hepatotoksisitesini tersine çevirdigi düsünüldügü için kullanilmaktadir. UDKA; safra asit dagilimini düzenler, mitokondriyal bütünlügü saglar, koleretik etkilidir, immünomodülatördür, antioksidan, antiapoptotik ve sitoprotektif etkileri vardir (26,27). Klinik ve biyokimyasal düzelme UDKA ile tedavi olan olgularin ancak 1/3’ünde gözlenmistir (2). PFIK’li olgularin en önemli yakinmalarindan birisi kasintidir. Olgu tüm vücudunu parçalarcasina kasimaktadir. Kasinti tedavisi için oral safra asit baglayici reçineler (kolestramin), fenobarbital, rifampisin, UDKA ve karbamazepin kullanilmaktadir. Olgular ayrica soguk banyodan, lokal steroidlerden ve nemlendiricilerden, antihistaminiklerden ve sedatiflerden fayda görebilmektedir. Bu ilaçlarin etkisiz oldugu durumlarda plazmaferez, ultraviyole isinlari denenebilmektedir (28). Son 10 yilda UDKA tedavisine yanitsiz PFIK 1 ve 2 hastalarda parsiyel eksternal biliyer diversiyon (PEBD) standart islem olmaktadir. PEBD cerrahi tedavide ilk seçenektir (29-32). Terminal ileumdan safra asitlerinin emilmesini önlemekte ve çogu olguda etkili olmaktadir. Uzmanlar siroz gelismeden önce PEBD yapilmasinin altini çizmektedirler (33). PFIK 1 ve PFIK 2 hastalarinin bir kismi biliyer diversiyondan fayda görebilmektedir (34,35). Bazi olgular PEBD’de yapilan kalici stromadan estetik veya tibbi komplikasyonlar nedeni ile rahatsizlik duymaktadirlar. Bu olgularda ileal çikarma kurtarici bir operasyondur. PEBD teknik olarak uygun degilse veya aile istemiyor ise PEBD’ye alternatif veya PEBD’den fayda görmeyen olgularda tedavi seçenegi olarak kullanilabilecegi bildirilmistir (36). Nazobiliyer drenaj da seçilmis olgularda biliyer diversiyona alternatif olabilir (37). Bu tedavilerin yetersizliginde karaciger nakli tek alternatiftir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38). Karaciger nakli düsük morbidite ve yüksek sagkalim süreleri ile etkili bir tedavi seçenegidir. Kisa boylu, gelismeleri geri olan olgularin nakil sonrasi büyüme ivmelerinin arttigi gösterilmistir (38). Ishali olan olgularda biliyer diversiyon veya karaciger nakli sonrasi ishalin düzelmedigi hatta daha artabilecegi gösterilmistir. Ishal safra adsorbtif resin tedavisi ile tedavi edilebilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Gelecekte tüm PFIK tiplerinde alternatif tedavi yöntemleri olarak hücre ve genleri hedefleyen farmakolojik tedaviler arastirilmaktadir (39-41).


Prognoz

PFIK’nin üç tipinin de prognozu farklidir. PFIK’nin komplikasyonlari portal hipertansiyon, karaciger yetmezligi, siroz, HSK ve ekstrahepatik bulgulardir. Dogal öyküye ek olarak PFIK’li çocuklar safra tasi, ilacin tetikledigi kolestaz ve HIK için risk altindadirlar. UDKA alan kizlarda HIK gelisme riskinden dolayi hamilelik sirasinda UDKA kesilmemelidir. PFIK 2 ve PFIK 3’lü olgular özellikle yasamin ilk yilindan itibaren, 6 ayda bir alfa fetoprotein, yilda bir karin ultrasonografi ile HSK açisindan izlenmelidir. Etik Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Yazan: Gökhan Tümgör. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.


1. Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, McKusick VA. Byler disease: Fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred. Am J Dis Child . 1969;117:0-112.

2. Jankowska I, Socha P. Progressive familial intrahepatic cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis. Clin Res Hepatol Gastroenterol . 2012;36:0-271.

3. Morotti RA, Suchy FJ, Magid MS. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. Semin Liver Dis . 2011;31:0-3.

4. Aykut A, Çakir M, Onay H, Nart D, Arikan Ç, zgenç F, ve ark. Klinik olarak ilerleyici ailevi intrahepatik kolestaz ile uyumlu hastalarda ATP8B1 mutasyonunun arastirilmasi: Ön çalisma. J Pediat Res . 2014;1:0-138.

5. Davit Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet J Rare Dis . 2009;4:0-0.

6. Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies. J Hepatol . 2010;52:0-258.

7. Davit- Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspects. Semin Liv Dis . 2010;30:0-134.

8. Klomp LW, Vargas JC, Van Mil SW, Pawlikowska L, Strautnieks SS, Van Eijk MJ, et al. Characterization of mutations in ATP8B1 associated with hereditary cholestasis. Hepatology . 2004;40:0-27.

9. Paulusma CC, Groen A, Kunne C, Ho- Mok KS, Spijkerboer AL, Rudi de Waart D, et al. Atp8b1 deficiency in mice reduces resistance of the canalicular membrane to hydrophobic bile salts and impairs bile salt transport. Hepatology . 2006;44:0-195.

10. Verhulst PM, van der Velden LM, Oorschot V, van Faassen EE, Klumperman J, Houwen RH, et al. A flippase- independent function of ATP8B1, the protein affected in familial intrahepatic cholestasis type 1, is required for apical protein expression and microvillus formation in polarized epithelial cells. Hepatology . 2010;51:0-2049.

11. Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon PH, Wooding C, et al. Complementary functions of the flippase ATP8B1 and the floppase ABCB4 in maintaining canalicular membrane integrity. Gastroenterology . 2011;141:0-1927.

12. Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1, is associated with decreased farnesoid X receptor activity. Gastroenterology . 2004;126:0-756.

13. Alvarez L, Jara P, Sánchez- Sabaté E, Hierro L, Larrauri J, Díaz MC, et al. Reduced hepatic expression of farnesoid X receptor in hereditary cholestasis associated to mutation in ATP8B1. Hum Mol Genet . 2004;13:0-2451.

14. Egawa H, Yorifuji T, Sumazaki R, Kimura A, Hasegawa M, Tanaka K. Intractable diarrhea after liver transplantation for Byler&rsquos disease: successful treatment with bile adsorptive resin. Liver Transplant . 2002;8:0-714.

15. Jacquemin E, Malan V, Rio M, Davit- Spraul A, Cohen J, Landrieu P, et al. Heterozygous FIC1 deciency: a new genetic predisposition to transient neonatal cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2010;50:0-447.

16. Van Mil SW, Van den Woerd WL, Van den Brugge G, Sturm E, Jansen PLM, Bull LN, et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology . 2004;127:0-379.

17. Pauli- Magnus C, Lang T, Meier Y, Zodan- Marin T, Jung D, Breymann C, et al. Sequence analysis of bile salt export pump (ABCB11) and multidrug resistance p- glycoprotein 3 (ABCB4, MDR3) in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Pharmacogenetics . 2004;14:0-91.

18. Lang C, Meier Y, Stieger B, Ulrich B, Lang T, Kerb R, et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics . 2007;17:0-47.

19. Ziol M, Barbu V, Rosmorduc O, Frassati- Biaggi A, Barget N, Hermelin B, et al. ABCB4 heterozygous gene mutations associated with cholestatic liver disease in adults. Gastroenterology . 2008;135:0-131.

20. Gonzales E, Gerhardt MF, Fabre M, Setchell KD, Davit- Spraul A, Vincent I, et al. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: a safe and effective long- term therapy. Gastroenterology . 2009;137:0-1310.

21. Houdayer C, Dehainault C, Mattler C, Michaux D, Caux- Moncoutier V, Pages- Berhouet S, et al. Evaluation of in silico tools for decision making in molecular diagnosis. Human Mut . 2008;29:0-975.

22. Liu C, Aronow BJ, Jegga AG, Wang N, Miethke A, Mourya R, et al. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology . 2007;132:0-119.

23. Chong CP, Mills PB, McClean P, Gissen P, Bruce C, Stahlschmidt J, et al. Bile acid- CoA ligase deficiency: a new inborn error of bile acid metabolism. J Inherit Metab Dis . 2012;35:0-521.

24. Cullinane AR, Straatman- Iwanowska A, Zaucker A, Wakabayashi Y, Bruce CK, Luo G, et al. Mutations in VIPAR cause an arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome phenotype with defects in epithelial polarization. Nat Genet . 2010;42:0-303.

25. Grosse B, Cassio D, Yousef N, Bernardo C, Jacquemin E, Gonzales E. Claudin-1 involved in neonatal ichthyosis sclerosing cholangitis syndrome regulates hepatic paracellular permeability. Hepatology . 2012;55:0-1249.

26. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. J Hepatol . 2001;35:0-134.

27. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology . 1997;25:0-519.

28. Feranchak AP, Ramirez RO, Sokol RJ. Medical and nutritional management of cholestasis. In: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds). Liver Disease in Children, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilins. 0;0:0-0.

29. Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, Czubkowski P, Emerick K, Antoniu A, et al. Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol . 2010;53:0-170.

30. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology . 2010;51:0-1645.

31. Arnell H, Papadogiannakis N, Zemack H, Knisely AS, Nemeth A, Fischler B. Follow-up in children with progressive familial intrahepatic cholestasis after partial external biliary diversion. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2010;51:0-494.

32. Kalicin´ski PJ, Ismail H, Jankowska I, Kaminski A, Pawlowska J, Drewniak T, et al. Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur J Pediatr Surg . 2003;13:0-307.

33. Whitington PF, Whitngton GL. Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic cholestasis. Gastroenterology . 1988;95:0-130.

34. Bustorff- Silva J, Sbraggia Neto L, Olímpio H, de Alcantara RV, Matsushima E, De Tommaso AM, et al. Partial internal biliary diversion through a cholecystojejunocolonic anastomosis: a novel surgical approach for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis: a preliminary report. J Pediatr Surg . 2007;42:0-1337.

35. Gün F, Erginel B, Durmaz O, Sökücü S, Salman T, Celik A. An outstanding non-transplant surgical intervention in progressive familial intrahepatic cholestasis: partial internal biliary diversion. Pediatr Surg Int . 2010;26:0-831.

36. Jankowska I, Czubkowski P, Kalicinski P, Ismail H, Kowalski A, Pawlowska J, et al. Ileal exclusion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2014;58:0-92.

37. Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Venneman NG, Schwartz TP, van Berge Henegouwen GP, et al. Nasobiliary drainage induces long- lasting remission in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Hepatology . 2006;43:0-51.

38. Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, Tumgor G, Yuksekkaya HA, Yilmaz F, et al. Liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis: clinical and histopathological findings, outcome and impact on growth. Pediatr Transplant . 2007;11:0-634.

39. De Vree JM, Ottenhoff R, Bosma PJ, Smith AJ, Aten J, Oude Elferink RP. Correction of liver disease by hepatocyte transplantation in a mouse model of progressive familial intrahepatic cholestasis. Gastroenterology . 2000;119:0-1720.

40. Boyer JL. Nuclear receptor ligands: rational and effective therapy for chronic cholestatic liver disease Gastroenterology . 2005;129:0-735.

41. Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y, Stieger B, Byrne JA, Portmann BC, et al. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency. Hepatology . 2006;44:0-478.