Günümüzde gelismis ülkelerde çocukluk çagi kanserlerinde 5 yillik ortalama yasam hizlari %75-80’e ulasmistir (1). Sagkalim oranlarinin iyilesmesinde birçok faktör etkilidir. Tani ve evreye göre farkli sonuçlar söz konusu oldugundan hastadaki bireysel riske uygun tedavi yaklasimi esastir. Yüksek riskli hastalarda daha yogun kemoterapi protokolleri verilmektedir. Zaman zaman kemoterapi ve radyoterapinin akut yan etkileri, birincil hastaliga bagli yakinmalardan daha agir olmaktadir. Kemik iligi baskilanmasi, mukozit, kusma, enfeksiyonlara yatkinlik, beslenmenin bozulmasi, agri gibi sorunlardan en az birkaçi onkolojik tedavide her hastanin yasadigi sorunlardir. Hiç kuskusuz bu problemlerin asilmasini saglayan destek tedaviler, elde edilen basarida büyük paya sahiptir. Ancak, destek tedaviler sagkalim hizini oldugu kadar kanser tedavisinin ekonomik maliyetini de yükseltmektedir.Çocukluk çagi kanserlerinde tam iyilesme oranlarinin artmasi ve çocuklarda beklenen yasam süresinin uzunlugu gözetildiginde destek tedavilerden en çok yarar görecek grup, çocuk hastalardir. Pediatrik onkoloji hastalarinin bazi sorunlarinda, onkoloji merkezi disindaki birinci ve ikinci basamak hekimlerinin yardimi gerekmektedir. Bu nedenle destek tedavi kapsamindaki çesitli konulara bu dergide yer verilecektir.

Kanserde Anemi Sikligi

Kanserli hastalarin yaklasik %50’sinde tani veya tedavinin herhangi bir asamasinda anemi gelismektedir. Histopatolojik taniya, evreye, kemik iligi metastazi olup olmamasina göre anemi sikligi farklidir. Eriskin onkoloji hastalarinin %20-33’ünde transfüzyon gerektiren anemi bildirilmistir. Çocuklar için kesin rakamlar yoktur. Akut lenfoblastik lösemi tanisi alan çocuklarin %80’inde tani sirasinda anemi saptanmaktadir (2-4). Solid tümörlü çocuklarda ise kemoterapi ve/veya radyoterapi sirasinda anemi sikligi ve derinligi artmaktadir. Kemoterapi alan hastalarda kür sayisi arttikça transfüzyon gereksinimi belirginlesmektedir. Ileri evrelerde en az 2/3 vaka anemiktir. Eriskin kanserlerinde hemoglobin (Hb) degeri 10 gr/dl’den yüksek ise hafif anemi, 8-10 gr/dl arasinda ise orta siddette anemi, 6.5-7.9 gr/dl bulunursa agir anemi, 6.5 gr/dl’den düsük ise hayati tehdit eden anemi olarak siniflandirma yapilmaktadir (5,6). Çocuklarda bu sinirlar her hastada yasa göre dikkatle yorumlanmalidir.

Kanserli Hastada Aneminin Fizyopatolojisi

Kanserli bir hastada anemi nedenleri üç alt baslikta incelenebilir:1-Azalmis eritrosit yapimi 2- Kayiplara bagli anemi3-HemolizÇogu hastada anemi gelisimine yol açan birden fazla faktör söz konusudur. Cerrahi girisimler, epistaksis ve mukoza kanamalari sonucundaki kayiplar kanserli hastalarda sik görülür. Trombositopeni ve mukozite ikincil kronik kayiplar daha kolay tolere edilirken masif kanamalar yasami tehdit eden acil sorunlardir .Hemoliz çocukluk çagi kanserlerinde aneminin ender sebeplerindendir. Hodgkin hastaligi, timoma, ilaçlar (teniposid, mitomisin-C) ya da alloantikorlara bagli Coombs pozitif hemolitik anemi gelisebilir. Diger hemoliz nedenleri arasinda sepsis ve akut promiyelositik lösemiye bagli dissemine intravasküler koagülasyon, kemik iligi transplantasyonuna ikincil trombotik mikroanjiopatik hemolitik anemi sayilabilir (3-8).Onkolojik hastalarda aneminin en sik nedeni, eritrosit yapiminin azalmasidir. Normal eritropoiezis sürecinin devami için eritroid öncüller ve demir, folik asit, vitamin B12 gibi besin ögeleri gereklidir. Kemik iligi mikroçevresinde kök hücre faktörü (c- kit ligand) ve özgül olarak eritropoetin (EPO) varligi, eritroid serinin apoptozisten korunmasi, çogalmasi ve farklilasmasinda rol oynayan temel kontrol mekanizmasidir. Eritroid öncül hücrelerden proeritroblast, bazofilik eritroblast, polikromatofilik eritroblast ve ortokromatik eritroblastlar özgül EPO reseptörlerine sahiptir ve bu hücrelerin gelisimi EPO varligina bagimlidir. Saglikli bireylerde günde 1011 eritrosit yenilenir. Dolasimdaki eritrositlerin sayisi mükemmel bir kontrolle dar sinirlar içinde korunur. Dolasimdaki eritrosit sayisinda azalma (doku hipoksisi) fizyolojik EPO yapim uyarimi olarak etki eder. Birincil olarak böbrekte kortikal interstisyel hücrelerde, az oranda karacigerde sentezlenir. Kemik iligine tasinan EPO, proeritroblastlar ve bazofilik eritroblastlar gibi özgül yüzey reseptörüne sahip hedef hücreleri etkiler. EPO ile baglanan hedef hücreler yasamaya devam ederek retikülosit asamasina ulasir ve dolasimdaki eritrosit sayisi artar.Doku oksijenasyonu iyilesince EPO yapimi tekrar bazal düzeylere iner. Kanserli hastalarda tümör veya metastazlarin karacigeri ve özellikle de böbrek dokusunu harap etmesi endojen EPO yapimini etkiler. Yapim yeterli olsa da EPO’e bagimli eritroid hücreler farkli EPO konsantrasyonlarina gereksinim gösterebilmektedir. Kimi hücrelerde normal plazma konsantrasyonu (5-25 mU/ml) yeterli iken bazi eritroid hücreler 25 mU/ml’den fazla EPO gerektirir. Bu ihtiyaç 100 kat fazla olabilir (2,3,4,5,6,7,3,4,5,6,7,8,9,3,4,5,6,7,8,9,10). Lösemi, nöroblastom, lenfoma tutulumu gibi durumlarda normal kemik iligi öncül hücrelerinin yerine malign hücreler geçerek anemiye neden olur. Baslangiçta kemik iligi tutulumu olmayan hastalarda sitotoksik kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanmasi geçici kemik iligi hipoplazisine yol açar. Immün sistemi baskilanan bu hasta grubunda parvovirus B-19, sitomegalovirus (CMV) , Epstein-Barr Virusu enfeksiyonlari uzamis eritroid aplazi sebepleri arasinda düsünülmelidir. Eritrosit yapimini bozan baska bir faktör beslenme bozuklugudur (4,5,6,7). Beslenme bozuklugu, kanamalar, hemoliz, kemik iligi tutulumu, hipersplenizm, böbrek veya karaciger tutulumu gibi bilinen nedenlerin hiçbiri olmadan hastada anemi varsa bu durum kansere bagli anemi olarak isimlendirilmektedir. Kansere bagli anemi hematolojik ve biyokimyasal açidan kronik inflamasyon ve enfeksiyon hastaliklarinda tanimlanan, kronik hastalik anemi ile uyusmaktadir (11,12). Kansere bagli aneminin gelismesinde bagisiklik sisteminin malign hücreler tarafindan aktivasyonu ve sitokinler rol oynayabilir. Interferonlar, tümör nekrozis faktörü (TNF), interlökin-1 (IL-1) gibi moleküller mikroçevreyi degistirerek anemiye yol açarlar. Çalismalarda interferon-gama (IFN-g) ve neoptrin düzeylerinin anemi ve demir eksikligi ile ters orantili artis gösterdigi bildirilmistir. Makrofajlardan köken alan baska bir sitokin olan TNF de kansere bagli anemide artmistir (9,10,11,12,13). Normal kosullar altinda eritrosit yapim hizi ve eritrosit ömrü arasindaki denge eritrosit hücre sayisini belirler. Kronik hastalikta kismen kisalmis olan eritrosit ömrüne karsilik kemik iligi rölatif yetmezlikte kalmaktadir. Ortalama eritrosit ömrü saglikli bireyde 120 gün olmakla beraber kronik hastalik anemisinde bu süre 60-90 güne kisalmis olabilir (6,7,8,9,10,11,12,13). IL-1 ve TNF azalmis eritrosit ömründen sorumlu bulunmustur. Deneysel çalismalarda IL-1 uygulanan siçanlarda diseritropoez gelismektedir. Bu anemi sürecinde demir kullaniminin bozulmus olmasi, eritroid öncüllerin baskilanmasi ve yetersiz EPO yapiminin rolü oldugu öne sürülmüstür. 1995’te son dönem kanserli hastalarda plazmada anemi-indükleyen madde (anemia-inducing substance /AIS) tanimlanmistir. AIS osmotik direnci azaltarak hücre ömrünü kisaltan bir proteindir. Bozulmus demir kullanimi tipik olarak düsük serum demiri, düsük total demir baglama kapasitesi, düsük transferrin satürasyonu saptanmasina karsilik normal demir deposu ile karakterizedir. Kronik hastalik anemisinde genellikle anemi primer hastaligin gölgesinde kalir. Serum demiri ile demir baglama kapasitesinde düsüs ve serum ferritininde artis hizla olusmaktadir. Çogu vakada anemi hafiftir. Hb 8-10 gr/dl ve hematokrit %30-40 arasindadir, ortalama eritrosit hacmi (MCV) normaldir . Bununla birlikte kronik hastalik anemisi tanimlanan eriskinlerin %20’sinde hematokrit %25’in altindadir. Eritrosit morfolojisi normokrom normositerdir. Bazen de hipokrom ve mikrositer olabilir. Eritrositlerde sekil bozuklugu yoktur. Bu hastalarda normal veya artmis demir depolarina karsilik serum demiri düsük, serum demir baglama kapasitesi düsük (transferrin), serum ferritini normal veya artmis, kemik iliginde depo demiri artmis ve sideroblastlar azalmistir. Çalismalarda yeni eritrosit yapimi sirasinda Hb kullaniminin bozuldugunu ortaya koymaktadir. Kronik hastalik anemisi görülen vakalarda düsük hemoglobin düzeyi ile uyumlu olmayan düsük retikülosit sayisi söz konusudur (2,3,4,3,4,5,6,3,4,5,6,7,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Özetle, kansere bagli anemide hiporejeneratif, normokrom ve normositer veya hafif hipokrom anemi söz konusudur. Serum demiri ve transferrin satürasyonu azalmis, ferritin normal veya artmistir. Bu vakalarda eritrosit ömrü kisalmistir. Bozulmus demir kullanimi, eritroid öncüllerin baskilanmasi ve yetersiz EPO yapimi kanserde aneminin mekanizmalari arasindadir. Eritrosit yapimi durakladiginda baska bir kayip yoksa haftada 0.7-1 gr/dl kadar Hb düsüsü beklenir. Hb düsüsü daha hizli ise kayiplara bagli anemi arastirilmalidir. Kansere bagli anemi demir eksikligi ile birlikte olabilir. Demir metabolizmasindaki degisiklikler nedeniyle bu vakalari ayirmak güçtür (4,5).

Kanserde Aneminin Klinik Önemi

Kanserli hastada anemi hastanin günlük hayatina etkisi ve varolan malign hastaliga etkileri açisindan ele alinmalidir. Semptomlar aneminin gelisme süresine, agirligina, yasa, hastanin günlük aktivitesine göre degisir. Birçok hastada halsizlik, ortostatik hipotansiyon, eforla ortaya çikan çarpinti ve dispne, daha az oranlarda basagrisi, vertigo, tinnitus tanimlanabilir. Huzursuzluk, uyku ve konsantrasyon güçlügü, depresyona egilim, kan akiminin splenik sahadan uzaklasmasina bagli anoreksi, bulanti, barsak hareketlerinde düzensizlik ve sindirim bozuklugu görülebilir. Anemi fiziksel, kognitif, emosyonel ve sosyal sekellere yol açip yasam kalitesini bozar. Akut kanama ve agir anemi ise hastanin hayatini tehdit eden acil sorunlardandir. Küçük çocuklar tarafindan tam ifade edilemese de, büyük çocuklar ve eriskinler için anemi günlük yasami etkileyen önemli sorunlardan biridir. Bir çalismada doktorlar ve hastalar için hayat kalitesini etkileyen faktörlerin önem sirasi arastirilmis ve farkli görüsler olustugu bildirilmistir (13). Hastalar için yorgunluk, yasam kalitesini etkileyen en önemli etken olarak ifade edilirken onkologlar agrinin hastanin yasam kalitesi üzerine etkisinin daha fazla oldugunu düsünmüstür. Asemptomatik olgularda da anemi düzeltilince hastanin yasam kalitesi iyilesmektedir (3,4,5,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Bu özellikleri ile anemi günlük yasami etkileyen önemli bir sorundur.Aneminin onkolojik tedaviye ve dolayisiyla primer hastaliga etkileri uzun yillardir arastirilmistir. Kan akimi, oksijen ve besin destegi, doku pH’si, tümörün metabolik mikro çevresinde önemli olan faktörler arasindadir. Hipoksi , kemoterapi ve konvansiyonel radyoterapi yaniti ile iliskilidir. Normal dokularla karsilastirilinca solid tümörler Hb düzeyine çok daha duyarlidir. Derin anemi hipoksiyi agirlastirir. Hipoksi derecesi tümörün büyüklügünden bagimsizdir. Hipoksi tümör hücrelerinin hücre döngüsünü dogrudan etkileyerek G1 fazinin geç döneminde duraklamaya neden olur. Buna ek olarak serbest radikal olusumu azalip DNA hasari önlenir. Asidoz gelisimi glikolize neden olur. Böylece tümör hücreleri kemoterapiye ve radyoterapiye direnç gösterirler (16-18). Tümör hipoksisinin yeni damar olusumuna dolayisiyla tümörün ilerlemesine ve metastaza neden oldugu da bildirilmistir (19). Ellibir çalismanin sonuçlarini içeren bir meta-analizde 17000’den fazla hastaya ait veriler sunulmustur. Radyoterapi alan hastalarda Hb konsantrasyonu ile klinik yanit, lokal kontrol, yasam hizi gibi farkli parametreler arasindaki iliski arastirilmistir (18). Çalismalarin çogunlugu, derin aneminin radyoterapi yanitini bozdugunu göstermistir. Radyoterapide aneminin olumsuz etkisine ait ilk bilgi 1909’a kadar dayanmaktadir. Thews ve arkadaslari 9gr/dl’nin altindaki hemoglobin degerlerinde radyosensitivitenin azaldigini ortaya koymuslardir (20). Sitotoksik ilaçlardan çogu ortamdaki oksijenden etkilenmez. Vinkristin, aktinomisin-D, prokarbazin, bleomisin gibi ilaçlar ise hipoksik ortamda daha az aktiftir (17,18)Çesitli uygulamalar ile anemi düzeltilir veya direncin üstesinden gelinebilir. Klasik olarak eritrosit süspansiyonu verilmesi ve son on yilda hematopoietik büyüme faktörlerinin kullanilmasi ile radyoterapi duyarliliginin saglanabilecegini bildiren çalismalar yayinlanmistir (14,15).