Patofizyoloji
Vitamin K’nin vücut rezervi saglikli bireylerde tam diyet alim yoklugunda dahi bir hafta yeterlidir. Diyet VK’nin ana kaynagidir. Eriskinlerde günlük VK gereksinimi 100-200 mg/gün’dür. Vitamin K’nin %80-85’i terminal ileumden lenfatik sistem içine emilir. Etkili emilim için ileumun normal villus yapisi yani sira, safra tuzlari ve normal yag emilimi gereklidir (7). Diyetteki VK-1’in doku VK-2’ye dönüsümü barsak bakterilerine bagimli degildir (14). Vitamin K1 glutamik asit rezidülerinin bir serisinin post translasyonel gama karboksilasyonu için kofaktördür. Bu reaksiyon, normal trombotik proçesi baslatmak için; VK bagimli proteinlerin kalsiyum kanallari yoluyla yüzey fosfolipitlerine baglanmasini saglar ve pihtilasma faktörlerinin aktif formlarinin sentezi gerçeklesir. Bu VK bagimli proteinler kan pihtilasmasina sinirli degildir. Hücre siklus regülasyonu ve hücre-hücre adhezyonu (tirozin kinaz) için de önemlidir. Kanser gelisiminde tirozin kinaz aktivasyonu önemlidir. Tirozin kinaz reseptörü olan Axl, VK bagimli gamakarboksiglutamil proteinini kodlayan; spesifik ligand büyüme duraksatma spesifik gen 6 (Gas6)’yi baglar. Gastrik karsinogenez süresince Gas6-Axl sinyal yolu rol oynamaktadir. Vitamin K yoklugunda bir protein (serum desgamakarboksi protrombin [DCP]): (Protein induced by vitamin K absence: PIVKA) meydana gelir. PIVKA üreten pankreasin hepatoid karsinomasi da tanimlanmistir. Beyinde VK-2’nin VK-1’e dönüsme kapasitesi vardir (5,6,7,6,7,8,9,10,11).
Kanama Bölgeleri
Genelde dogumdan 2-6 gün sonra görülen kanama injeksiyon yerleri, diseti kanamasi, deride kolayca morarma, göbek ya da gastrointestinal sistem (GIS)’de meydana gelebilir. Koyu melena özelliginde diski, kanli kusma, burun kanamasi ve kanli idrar görülür. Sünnetin 7 günden önce yapildigi ve proflaksinin yapilmadigi ülkelerde yaygindir. Intrakraniyal ya da retroperitoneal hayati tehdit eden kanama meydana gelebilir (4,5,6).
Vitamin K Bagimli Faktörlerin Eksikligi ile Birlikte Olan Nedenler (2, 7)
1.Normal yenidogan: Yasamin 3 ayina kadar normaldir.2.Preterm: a.Vitamin K’ya cevap veren b.Vitamin K’ya cevap vermeyen (immatürite, infeksiyon, hipoksi, azalmis hepatik perfüzyon)3.Diyet kaynakli:a.Inek sütü (6 mg/L)b.Anne sütü (1.5-2 mg/L): Ticari formulalar (80 µg/L)4.Degismis bakteriyel kolonizasyon: a.Kusma b.Asiri ishalc.Malabsorbsiyon sendromlari (çölyak hastaligi, kistik fibröz, biliyer atrezi, GIS obstriksiyonu)d.Antibiyotikler (anne sütünde bulunanlarda dahil): Sefalosporinler (VK emilimini azaltir) Asiri kullanim zararli bakterileri ve VK aktive eden bakterileri öldürür.5.Hepatosellüler hastaliklar: a.Akut (Reye sendromu, akut hepatit)b.Kronik (siroz, Wilson hastaligi)6.Ilaçlar: Kumadin, salisilatlar, antikonvülzanlar, rifampisin, izoniazid, bazi sülfa ilaçlari (karaciger fonksiyonlarinin degistirerek ya da normal barsak bakterilerinin olusturdugu florayi yok ederek)
Vitamin K ile Proflaksi Yapilma Nedenleri
1. Asiri kanamaOsteoporoz: Kemiklerde kalsiyumun uygun kullanimi için gereklidir. Tedavide daha çok VK-2 kullanilir. Kemik matriks proteinlerinden özellikle osteokalsin, VK gerektiren kalsiyumla; gama karboksilasyon gerektirir (5,6,7,6,7,8,9,10,11).2. Yilan sokmasi3. Kistik fibröz4. Böbrek taslari: Tas olusumunu önler.5. Vücut kokusu: Bitkisel yiyeceklerde bulunan, VK’nin suda eriyen formu klorofil; vücut, fekal ve idrar kokularini kontrol eder.6. Deri yaralari: Deri yaralarini tedavi etmede suda eriyen form kullanilir. Bu klorofilin antioksidan etkisi ile olabilir. Klorofil bitkinin yesil rengini verir. Çatlamis kan damarlarindan kaynaklanan kirmizilik, yanik ve günes yanigi irritasyonlarinda, lazer tedavisi sonrasi görülen morluklarda ve deri skarlarinin tedavisinde kullanilir. Arindirici kremlerde bulunur. 7. Vitamin K-3, kanserli kemik iligi hücrelerinin büyümesini inhibe edebilir. Antikanser bir ajandir (52,53). Vitamin K-2 bazi lösemik hücrelerin apopitozisine neden olur (16). 1998’de Pittsburgh Üniversitesi’nde yapilan bir hayvan çalismasinda VK-3’ün kanser hücrelerinin büyümesini yavaslattigi bulunmustur (53,54). Vitamin C ile birlikte yüksek dozlarda tümör büyümesini inhibe edebilir. Bu durum önemli antiproliferatif ve apopitotik etki nedeniyledir (55). Vitamin K-3, insanlarda ciddi anemiye sebep olabilir. Kanser tedavisi ya da önlenmesinde VK destegi hakkinda yeterli bilimsel veri yoktur. Insanda yapilan ve daha fazla arastirmaya ihtiyaç vardir (56-58).
Frekans
Kanamasiz VK eksikligi 5 günden daha küçük infantlarin %50’sinde görülebilir. Yasamin ilk 2 haftasinda travmatize olmayan saglikli term bebeklerde klasik hemorajik hastalik, VK proflaksisi yapilmayan infantlarin %0.1-2 (ortalama: %1)’sinde meydana gelir. Daha tehlikeli olan geç kanama riski bunun üçte biridir. Anne sütü alanlarda geç VKDB prevalansi, proflaksi olmayan her 100.000 canli dogumda yaklasik 20 olgudur (41).
Laboratuvar
Saglikli yenidoganda protrombin zamani (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamani (aPTT) uzundur. Trombin olusumu eriskine göre %50 yavastir. Oldukça yüksek alfa-2-makroglobulin plazmini kolayca bloke ederek yenidogani kanamalardan korur. In vitro yapilan kanama zamani testi von Willebrand faktör antijen (vWF Ag) ve aktivitesinin yüksekligi nedeniyle yenidoganlarda kisadir. Yenidoganlarda trombositer faz iyi çalisir (1). Vitamin K eksikligi kanamasinda PT ve aPTT degerlendirilmelidir. Bu durumda PT ve aPTT uzar. En duyarli ve akademik tani koydurucu belirteç uygun antikorlarla (ELISA) ölçülen PIVKA’in yüksek seviyesidir. Simdilerde VK eksikligini belirlemek için postmortem degerlendirilen PIVKA II gösterilmistir (1). Normal PT 13 saniyedir. Vitamin K eksikliginde PT birkaç dakika olabilir. Eriskinlerde VK’nin plazma seviyesi (0.2-1.0 ng/mL) ölçülebilir ve alima göre degisir. Infantlarda düsük seviyelerde oldugu için ölçümü gereksizdir (5,6,6,7,6,7,8,9,10,11).
Karaciger hastaliklari ve yaygin damar içi tüketim koagülopatisi (DIC) ile ayirici tanisi yapilmalidir. Vitamin K eksikligine bali kanamada F I ve trombin zamani (TT) normal olarak bulunur. Karaciger hastaliklarinda F II, F VII, F IX, F X’a ilaveten F I ve F V seviyesi de düser. Yaygin damar içi tüketim koagülopatisinde ise, parçalanmis eritrositler ve trombosit sayisinda azalmasinin yanisira; F I, F V, F XIII seviyesi azalir ve TT uzar (2).Protrombin zamani hafif yükselmisse diyetle yetersiz alim düsünülür. Bu durumda VK’dan zengin yiyeceklerle beslenme artirilir. Protrombin zamani düzelmezse agir karaciger hastaligi ya da DIC düsünülür. Olgular hematolog (laboratuvar sonuçlarini yorumlama) ve gastroenterolog (enflamatuar barsak hastaligi, malabsorbsiyon ve parankimal karaciger hastaligi gibi nedenleri saptama) tarafindan konsülte edilmelidir. Anne bol yesil yaprakli sebze ile beslenirse sütündeki VK düzeyini artirabilir. Kronik malnutrisyon (alkol bagimliligi), diyet yoluyla alinan vitaminlerin sinirli alimi (supru, enflamatuar barsak hastaliklari, kisa barsak sendromu, askaris enfeksiyonu ya da özellikle yagda eriyen vitaminlerin emildigi terminal ileumun rezeksiyonu) ve uzun dönem parenteral beslenmede VK eksikligi riski artar (2, 3). Vitamin B12 eksikligi, emilim bozulmasi ya da istah kaybi yüzünden bozulmus beslenme nedeniyle, infantta VK eksikliginin önemli bir sebebi olabilir (63). Büyük miktarda vitamin E antagonize edebilir. Endojen koagülasyon inhibitörlerinin meydana geldigi lupus antikoagülan gibi hastaliklarda eksiklik meydana gelebilir. Kilo verdiren ilaçlar yag emilimini engeller. Böylece VK emilimini engeller. Radyoterapi ve X-ray VK’yi tüketebilir. Devamli hemodiyaliz ve agir yaniklarda da eksiklik meydana gelir (64). Proflaksi
Düsük günlük doz damla sekli en iyi fizyolojik uygulama seklidir. Ancak henüz böyle bir ürünle ilgilenen ticari kurum olmamistir. Yiyecek ve Ilaç Yönetimi (FDA) kurumu çiftlik hayvanlarinin yiyeceklerine VK-3 destegine izin vermesine ragmen, insanda izin vermez (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35). Dogumda genel proflaksiye ilaveten muhtemel risk gruplarinda ilave VK gerekir (1). Antikonvulzif tedavi alan hamile kadinlara, dogum öncesi 2-4 hafta için veya üçüncü trimestr süresince günde 5 mg VK-1 destegi verilmelidir. Dogumdan 48 ve 2 saat önce uygulanabilir. Hamilelikte VK desteginin güvenilirligi bilinmemektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65). Protrombin kompleksinde yasamin ilk günlerinde meydana gelen düsmeyi VK’nin 25 mg kadar küçük dozu dahi önleyebilir (2). Rutin proflaksi bazi ülkelerde her bebek (her preterm için henüz degil) için uygulanmaktadir. IM proflaksi genel uygulanan proflaksi sekli oldu. Günlük ihtiyaç duyulan VK-3 dozundan, 1000 kez daha fazla; olan rutin 1 mg injeksiyon uygulanmaktadir (66). Bütün yenidoganlara dogumun 1 saati içinde 0.5-1 mg VK-1’in tek IM injeksiyon uygulamasi önerilir. Agiz yolu ile proflakside dogumda 2-4 mg po ve anne sütü alanlara ilave dozlar verilmelidir (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48). Agiz yoluyla kullanilan ürünler lisans alirlarsa daha popüler olacaklardir. Ancak total dozu belirlemek için ilave çalismalara gerek vardir (67-69). Agiz yoluyla proflaksi IM kadar güvenilir olabilir (6). Ancak özellikle anne sütü alanlarda yeterli olmaz (5,6,7). Dogumun 12 saati içinde, po 1 mg VK-1 182,000 anne sütü alan bebege verilmis. Ilave 3 doz taburcu olduktan her 2 hafta sonra verilmis. 4 bebekte geç VK eksikligi gelismistir. Bunlarin 2’sinde personel kullanim sekline uymamistir. Diger 2’sinde ise alfa 1 antitripsin eksikligi saptanmistir. Anne sütü alan bebeklerde po yol tercih edilecekse 2-4 mg uygulamasinin 15. gün tekrar edilmesi önerilmektedir (1). Dogumdan hemen sonra po 2 mg ve 4-7. günlerde 2 mg uygulanabilir. Bu uygulama seklinde yalnizca anne sütü alan bebeklerde emzirme döneminin sonuna kadar ayda bir kez 2 mg olarak ek dozlar önerilir. Erken ve geç VKDB riski tek 1 mg IM VK-1 depo injeksiyon ile ya da yasamin ilk 3 ayi için haftada bir kez po 1 mg alinmasi ile tamamen ortadan kaldirilabilir. Tanimlanmamis karaciger hastaligi olan bebekler dört 1 mg (ya da 3 kez 2 mg) po doz ile korunamazlar (41). Agiz yoluyla proflaksi klasik VKDB’ni önlemede IM uygulamaya göre daha az pahali ve daha az travmatiktir. Buna ragmen po VK-1 ya da VK-3 geç VKDB’ni önlemede IM kadar etkili degildir (1). Preterm infantlarda 0.1 mg/kg IV ya da po VK proflaksisinin geç baslangiçli VKBD’yi önlemede yeterli olmadigi belirtilmistir (70). 1000 g altindaki bebeklerde 0.3 mg/kg olarak kullanilmasi önerilmektedir (71). Preterm ve hasta termlerde 0.3 mg/kg IV VK sonrasi kan seviyesi yaklasik 1. günde 190 ng/mL ve 5. günde 100 ng/mL olarak saptanmistir (72). Pretermlerde VK proflaksisinde, farkli dozlarda uygulamada; 0.5 mg kullanimla ayni basari saglandigi görülmüstür (Tablo 3). 0.5-1 mg IV uygulama sonrasi gün 2 ve 10’da VK seviyesi IV’e karsi IM grupta yaklasik 2 kat daha yüksek bulunmustur (Tablo 4) (7). Peri/intraventriküler hemoraji 35 hafta alti infantlarda VK bagimli koagülasyon faktörlerinin daha düsük konsantrasyonlari nedeniyle daha yaygindir. Terme göre pretemlerde VK bagimli koagülasyon faktörleri düsük bulunmustur. Anneye antenatal 10 mg (2-7 gün), IM ya da IV VK-1 verdikten sonra pretem kordon kaninda F II, IV ve X artmis bulunmustur. Peri/intraventriküler hemoraji VK-1 alan anne bebeklerinde %32 (almayanlarda %53) olarak belirgin az bulunmustur (73).Yasamin ilk 10 gününde TPN alan preterm infantlarda 0.5 mg olarak daha düsük doz IV ya da IM VK’ya ragmen serum seviyesi çok yüksek bulunmustur. Daha büyük çocuklar için önerilen 1 mg/kg/gün ilave ile VK büyük oranda artar (74). Dogum sonrasi tek doz 1 mg IM VK klasik VKDB’ni önlemede etkilidir. Hem IM hem de po (1 mg) VK proflaksisi 1-7 günler arasi koagülasyon durumunu gösteren biyokimyasal indisleri olumlu etkiler (60,61).Anne sütü alanlarda VK proflaksisinde yaygin bir kaygi devam etmektedir. Daha az aciliyet içeren durumlarda po verilebilir (75,76).
Tedavi
Vitamin K-1’in oral formunun emilimi için ince barsakta az miktarda safraya gerek vardir. Bu nedenle acil durumlarda kullanilamaz (4). Amerikan Pediatri Akademisi bütün yenidoganlarin ciddi kanamalari önlemek amaciyla VK injeksiyonu almalari gerektigini belirtmektedir (76).Koruyucu doz uygulanmamis bir bebekte VKDB gelisirse VK IM verilmemelidir. Vitamin K 1 mg/kg olarak yavas IV veya deri alti (SK) yapilmalidir. Derialti yapilan VK’nin emilimi hizlidir (1). Çünkü IV uygulama ile nadiren yasami tehdit eden anaflaktik reaksiyonlar ve IM uygulama ile hematomlar gözlenebilir (76). Acil durumlarda VK dilüsyonu ciddi alerjik/anaflaktik reaksiyonlara karsi dikkatli olarak IV verilebilir. Acil durumlarda 10-20 mg VK-1 %5 dekstroz veya %09 izotonik sodyum klorür içinde IV olarak 1 saatde yakin takip ile verilir. Total parenteral beslenenlerde VK-1 uygulamasi 12-24 saat içinde VK eksikligini düzeltir (76). Kanamasi olan infantlarda VK bagimli proteinlerin seviyesini hizla artiran plazma ürünleri ile tedavi verilir. Hayati tehdit eden acil kanama durumunda protrombin kompleks konsantresi, hayati tehdit etmeyen kanama durumunda plazma verilmesi düsünülür (1). Profilaktik VK almayan intraserebral hemorajili infantlarda rekombinant F VIIa uygulamasi ile koagülasyon fonksiyonlari düzeltilerek derhal cerrahi girisim yapilabilmistir (77).
Yan Etkiler
Karaciger fonksiyon bozuklugunda kontrendikedir. Laktasyon ve gebelikte uzun süre kullanim kontrendikedir. Yan etki orani %1’in altindadir. Enjeksiyon yerinde hassasiyet, geçici kizarma, tad alma bozuklugu, hipotansiyon, siyanoz, uyusukluk, kardiyopulmoner arrest, sok ve diaforez gelisebilir. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliginde hemoliz meydana gelebilecegi için sakinilmalidir. Intravenöz form histamin salinimini baslatmasi ile arasira ciddi anaflaksi yapar (1-3).Anne VK antagonistlerine maruz kaldigi zaman beyin ve santral sinir sistemi (SSS)’nde fetal anomaliler meydana geldigi saptanmistir (78,79). Hamile kadinlara verilen büyük miktarda VK yenidoganda sariliga yol açabilir (6). Kanser riski ispatlanmamistir. Dogumda IM VK alanlarda solid tümörler daha fazla olarak saptanmamistir. Çocukluk çagi lösemileri bakimindan durum daha az açiktir. Eger varsa da prematürite veya operatif dogum gibi nedenlerle ilgili olabilir (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30). Vitamin K-3 doksorubisinin kemoterapotik etkilerini artirabilir. Insanlarda delili yoktur. Bir Faz I çalismada ilerlemis kanserli insanlarda IV VK-3’ün olumlu etkileri gösterilememistir. Vitamin K’nin diger formlarininda antikanser etkisi olup olmadigi bilinmemektedir (53,54).Tirozin kinaz hem immün sistem hem de hücre regülasyonu için önemli bir enzim sistemidir (83). Bu fetus, bebek ve eriskinin VK’nin asiri birikiminden korunmasi içindir (7). Yasamin ilk haftasindaki preterm bebeklerde, yasamin 2 haftasinda PIVKA tespit edilemedigi ve yüksek plazma VK seviyelerinin yan etkileri olabilecegi için daha az parenteral VK önerilmistir (51). Yeni bilgiler yüksek VK seviyesinden korunmayi desteklemektedir (16). Postnatal yasamda VK’nin düsük vücut depolari infanti VK’nin asiri birikiminden ve tirozin kinaz ligantlarin asiri desteginden koruyabilir. Insan ve hayvanlarda, yüksek VK seviyesinin yan etkileri bildirilmemis olsa da; insan fizyolojisinde bütün VK bagimli proteinlerin daha iyi bilgisine sahip olununca, preterm bebeklere daha az VK verilecegi düsünülmektedir (83). Yazinin basinda sorulan soruyu tekrarladigimizda, VK uygulanmayan 100 çocugun 1’inde kanama olacak ve 99’unda sorun çikmayacaktir. Oysa geçmis yillarda rutin VK proflaksisinin kesildigi ya da hiç uygulanmadigi ülkelerde SSS kanamasi olan yenidoganlar anlamli oranda artmistir. Vitamin K eksikligi kanamasini önlemek için, dogumdan sonra ortalama 1 saat içinde; tüm yenidoganlara 1 mg (1 dizyem) VK IM uygulanmasi zorunludur ve tercihen olarak düsünülmemelidir (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84).