Giris

Hiper IgM (HIGM) sendromu; tekrarlayan enfeksiyonlarla birlikte normal veya yüksek serum IgM düzeyi, belirgin olarak düsük serum IgA, IgG, IgE düzeyleri ile karakterize heterojen bir grup immün yetmezligi tanimlamaktadir (1). Daha çok B hücre gelisiminin tamamlanmasinda, immünglobulinlerin sinif dönüsümü (CSR:“class switch recombination”) ve somatik hipermutasyon (SHM) basamaklarinda patoloji vardir. Disgamaglobulinemi olarak da adlandirilan hastalik ilk olarak 1961 yilinda Burtin ve Rosen tarafindan bildirilmistir (2,3). Günümüze kadar tanimlanan olgularda genetik heterojenite dikkati çekmektedir. Moleküler defekte bagli olarak 6 tipi tanimlanmistir.

Hastaligin Tipleri

Hiper IgM sendromu tip 1 (HIGM 1) önceden X’e bagli HIGM olarak tanimlanmisti. CD40 Ligand (CD154, TNFRSF5) gen mutasyonuna bagli olarak ortaya çikmaktadir. Bu gen aktive CD4+T hücreleri üzerindeki CD40 Ligand proteinini kodlamaktadir. Bu sendromda B hücrelerine T hücre sinyalizasyonunda bozukluk sonucu CSR yapilamaz (4). HIGM tip 2 ve 3’te ise otozomal resesif kalitim vardir. Sirasiyla, “activation-induced cytidine deaminase” (AID) gen defekti ve CD40 gen defekti vardir. HIGM 2’de lenf nodu hiperplazisi ve dev germinal merkez görülmesi tipik bulgudur. Nükleer faktör kappa beta (NF?B) essential modülator (NEMO) geni, hipohidrotik ektodermal displazi ile iliskili tip olarak tanimlanmistir. Daha önceden tanimlanmis olan genetik defektlerden (CD40L, CD40, AID, UNG, NEMO) hiçbirini tasimayan ve HIGM tip 4 olarak adlandirilan olgulardaki klinik özellikler HIGM 2’ye benzemektedir. Bu hastalarda lenfoid hiperplazi bulunurken germinal merkezleri yoktur. CSR bozuk, SHM normaldir. HIGM tip 5, “uracil DNA glycosylase” (UNG) geninde tanimlanan defektle giden otozomal resesif kalitimla seyreden tiptir. Olgularda B hücre defekti ve klinik olarak HIGM tip 2’ye benzer özellikler bulunmaktadir (5). Tablo 1’de sendromun genetik olarak tanimlanmis tipleri, Sekil 1’de ise sendromdaki moleküler defektler sunulmustur (6,7). Sekil 2’de T ve B hücre etkilesimi sonrasinda B hücre aktivasyonu sematize edilmistir (7). HIGM sendromu tüm primer immun yetmezliklerin %2’sini olusturur. Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar, IgM antikorlari tarafindan olusturulan otoimmün bozukluklar, IgM üreten B hücrelerinin malign lenfoproliferatif hastaliklarina yatkinlik vardir (2,3,4,5,6,7). X’e bagli, otozomal dominant, otozomal resesif geçis gösterilmekle birlikte akkiz olgular da tanimlanmistir.

Patofizyoloji

Bilindigi gibi enfeksiyonlara karsi ilk gelisen antikorlar IgM tipindedir. HIGM sendromunda T hücre ve/veya B hücre bozuklugu vardir. Yardimci T hücrelerinde azalma, supresör T hücrelerinde artma görülebilir (4). T hücresi hücre içi mikroorganizmalari yok etmek için makrofajlari aktive edemez ve B hücresini IgM disinda immünglobulin yapma yönünde uyaramaz. IgM artmasinda bir baska neden ise IgG’nin IgM üzerine “feed back” inhibisyon yapamamasidir. B hücresinin matürasyonunda iki önemli asama immünglobulin sinif degisimi ve somatik hipermutasyondur. CSR, SHM ile es zamanli olarak T ve B hücre etkilesimiyle baslar, germinal merkezde gerçeklesir. IgM mutasyona ugrar, farkli izotipte antikorlar üretilir. Patojenlere karsi en iyi humoral cevabi olusturmak için CSR gereklidir. Immünglobulin V bölgesi ayni oldugundan burada antijen spesifite ve affinitesi aynidir. CSR’deki bozukluklarin tam olarak belirlenebilmesi, otozomal resesif HIGM durumlarinin moleküler düzeyde açiklanmasini saglamistir. Somatik hipermutasyonda ise immünglobulin geninin V bölgesindeki mutasyonlar sayesinde antijen baglama affinitesi yüksek, antikor repertuvari genis, antijen baglama sahalari olusturulur. IgM mutasyona ugrarken IgA ve IgG mutasyonsuz kalabilir (8).

Klinik

Semptomlar yasamin 1. veya 2. yilinda ortaya çikar. Tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarina yatkinlik görülür. En sik klinik belirtiler tekraralayan üst solunum yolu enfeksiyonlari, P. jirovecii pnömonisi, lenfoid hiperplazi, nötropeni ve ishaldir. Piyojen bakteriler siklikla otit ve akciger enfeksiyonlarina, giardia, cryptosporidium gibi patojenler ise ishale neden olur. Cyrptosporidiuma bagli sklerozan kolanjit gelisen olgular bildirilmistir. Ayrica malabsorbsiyon da bu hastalarda sik görülür. Hematolojik olarak nötrofil ve trombosit sayisinda azalma saptanabilir. Nötropeni; oral ülser, proktit, deri infeksiyonlari ile iliskili bulunmustur. Otozomal resesif formda büyümüs lenf nodlari ve tonsiller, hepatosplenomegali, kronik artrit, trombositopeni, hemolitik anemi, hipotiroidi gibi otoimmün hastaliklar görülebilir (7). Sindirim sisteminin plazma hücresi ile yaygin infiltrasyonu ölüme neden olabilmektedir.

Tani

In vitro olarak fonksiyona CD40 Ligand (CD154) molekülünün akim sitometrik olarak gösterilememesi ile X’e bagli HIGM sendromu tanisi konur. Moleküler defektler ile ilgili mutasyon analizi çalismalari sonucunda alt gruplar tanimlanabilir. Eger hasta X’e bagli HIGM sendromunun tüm özelliklerini gösteriyor ancak cinsiyeti kadin ve CD40 ligand expresyonu normal ise otozomal resesif formdan süphelenilmelidir (8). Ektodermal displazili, tekrarlayan enfeksiyonlari olan hastalarda serum IgM düzeyi normal veya artmis iken IgA ve IgE düzeyleri belirgin düsükse HIGM sendromu düsünülmelidir. Ayirici tanida serumda IgM yüksekligi ile giden diger bozukluklar dikkate alinmalidir. Bunlar: 1) Ataksi telenjiektazi (ATM geni de CSR’de önemli rol oynamaktadir) 2) Konjenital Rubella (CD40 düsüktür) 3) MHC Class-2 eksikligi (CD40L düsüktür) 4) Mikrosefali, mental retardasyon, immün yetmezlikle giden sendromlarda eslik eden Hiper IgM sendromu fenotipi olabilir (9). HIGM sendromunun klasik formlarina ek olarak DNA tamir mekanizmalarinin kompleks bozukluklarinda da HIGM benzeri immünolojik yapi görülebilir.

CD40L Eksikligi (Hiper IgM Sendromu Tip 1)

HIGM sendromlu hastalarin %65-70’ini olusturur. X’e bagli geçis gösterir ve erkekleri etkiler. B hücreleri normal iken T hücrelerinde CD40 ligand eksiktir. CD40 Ligand geni Xq26’da lokalizedir. Neonatal dönemde T hücre gelisiminde bozukluk, T hücre stimülasyonunda kullanilan CD40 ligand molekülünün üretiminin kaybi ile sonuçlanir. Klinik fenotipte IgG ve IgA üretiminin agir derecede bozuk oldugu görülür. Hastalarin yarisina yakininda baslangiçta IgM yüksektir geri kalanlarda ise normal sinirlarda olabilir (10). T hücreleri tarafindan B hücreleri aktivasyon kaybina ugratilmasi nedeniyle bu hastalarin lenf nodu biyopsilerinde germinal merkezin az gelistigi görülür. T hücrelerinde CD40L’nin ekspresyon bozuklugu ve lenf nodlarinda germinal merkez olmamasi nedeniyle ekstrafoliküler alanlarda CD40L/CD40 iliskisi etkili degildir. CD27+ hafiza B hücrelerinin sayisi çok düsüktür veya saptanamaz (11). Dolasimda T ve B hücre sayilari normaldir. Antijene spesifik T hücre yaniti ise azalmistir. IgM spesifik antikor düzeyleri (izohemaglütinin) normaldir. Klinik: Küçük tonsiller, saptanamayan lenf bezleri, ates, serum IgA, IgG, IgE düzeylerinde düsüklük görülür. Otoimmün hastaliklar oldukça sik olup trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, seronegatif artrit, inflamatuvar barsak hastaligi görülebilir. Levy ve ark.’nin çalismasindaki olgularda %11 seronegatif artrit, %6 inflamatuvar barsak hastaligi, 3 hastada trombositopeni, 1 hastada otoimmün hemolitik anemi saptanmistir (10). P. jirovecii, cryptosporidium türleri toxoplasma gondii, mikobakteri türleri gibi intrasellüler firsatçi enfeksiyonlarin görülme olasiligi artmistir (5,6,7,8,9,10). Hastalarin %50’sinde akut veya kronik cryptosporidium enfeksiyonu görülür ve buna bagli sklerozan kolanjit görülme sikligi artar. Nötropeni CD40 defekti olan erkeklerdeki en sik komplikasyondur (10). Yaygin verruka vulgaris lezyonlari, cryptosporidium enteriti, karaciger hastaligi ve artmis malignite riski vardir. Safra yollari ve barsaklari etkileyen maligniteler, nöroendokrin tümörler bildirilmistir (15).

“Activation Induced Cytidine Deaminase” (AID) Eksikligi (Hiper IgM Sendromu Tip 2)

HIGM sendromunun nedenleri içinde genetik defekti tanimlanan ikinci tiptir. CD40 Ligand kaybina göre çok nadir görülür. Bu hastalardaki bozukluk B hücrelerindedir. T hücre immünitesi genellikle bozulmamistir. Bu tipte mutasyon kromozom 12p13’te lokalize olan AID genindedir. Otozomal resesif geçis gösterir (16). AID gen mutasyonu çogunlukla homozigottur. AID eksikligi B hücrelerinin terminal farklilasmasinda bozukluga, izotip degisim defektine ve immünglobulin gen süpermutasyonunun yokluguna yol açar. Yirmi dokuz hasta ile yapilan bir çalismada 15 farkli mutasyon bildirilmis ancak genotip fenotip iliskisi için kanit saptanamamistir (17). Günümüze kadar AID geninde 40 farkli mutasyon tanimlanmistir. Tipik AID defekti olan hastalarda CSR ve SHM’nin her ikisi de bozuktur. Hafif klinik bulgu veren ve firsatçi enfeksiyonlarin görülmedigi AID mutasyonlu birçok hastada hayatin 2. ve 3. dekatina kadar immün yetmezlik tanimlanmamistir (18). Hastalardaki karakteristik bulgular; germinal merkez hipertrofisi, lenfoid hiperplazi ve B hücre sayisinda azalmadir. Klinikte dikkati çeken bulgu, büyük tonsiller ve servikal lenf nodlaridir. Yüzde 10 olguda hepatosplenomegali görülebilir. Baslangiç yasi ileridir. P. jirovecii’ye yatkinlik gözlenmez. Serum IgA, IgG, IgE düzeyleri çok düsük, IgM normal veya artmistir. Otoimmün sitopeniler, ektopik nonlenfoid doku gelisimi organ spesifik otoimmüniteye neden olarak artrit, hepatit gibi tablolar ortaya çikabilir. Lenfoid hiperplaziye ragmen malignansi riski artmamistir. CD40 ligand defekti olan hastalara göre daha selim seyirlidir (19). Laboratuvar incelemelerinde; IgG tipi antikor yaniti saptanamazken, izohemaglütinin ve antipolisakkarit IgM saptanabilir. T hücre sayilari ve stimülasyon testleri, Periferik B hücre sayilari ve CD40 düzeyi normaldir. Lenf nodlarinin incelenmesinde; belirgin foliküler hiperplazi, dev germinal merkezleri vardir. Türkiye’de en sik görülen form akraba evliliklerinin sik görülmesinden dolayi otozomal resesif formla seyreden alt tiplerdir (AID defekti gibi), (20).

CD40 Eksikligi (Hiper IgM Sendromu Tip 3)

CD40 gen mutasyonu ile karakterize, hastaligin nadir bir formu olup otozomal resesif geçis gözlenir. CD40 molekülü B hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler ve aktive epitel hücrelerinde eksprese edilir (21). Bu tipte B hücreleri, intrensek olarak anormal olmasi nedeniyle sinif dönüsümünde T hücrelerinden sinyal alamaz. CD40 eksprese edemeyen hastalarda B lenfositler ve monositlerin yüzeyinde CD40 üretiminin tam kaybi mevcuttur. X’e bagli HIGM’li hastalara benzer bir klinik tablo görülür. Bebeklik dönemi boyunca siddetli firsatçi enfeksiyonlar ve gelisme geriligi görülür (22). Akim sitometrik yöntem ile B hücreleri içinde CD40 üretiminin degerlendirilmesi ve mutasyon analizi ile tani konulabilir.

Hiper IgM Sendromu Tip 4

Genetik olarak moleküler bozuklugun tanimlanmamis oldugu hastalik alt grubunu olusturmaktadir. HIGM sendromlu tüm hastalarin %75-80’inde genetik neden tanimlanabilmistir. Hastalikla ilgili bilinen genetik mutasyonlardan birini tasimayan kalan %20-25 oranda hasta bu gruptadir.

“Uracil DNA Glycosylase” (UNG) Defekti (Hiper IgM Sendromu Tip 5)

Uracil DNA glikozilaz enziminin katalitik bölgesinde mutasyon saptanmistir. Normal CD40L, CD40 ve AID olmasina ragmen bu hastalarda serum IgG ve IgA düzeylerinde belirgin düsüklük vardir. UNG enziminin kaybi küçük bir hasta grubunda tanimlanmistir (23). AID kaybiyla (HIGM-2) benzer bir klinik tabloya neden olur. CSR bozuk ancak SHM normaldir. Semptomlar genelikle ileri yaslarda baslar. Lenfoid organlarda hipertrofi, sessiz bakteriyel enfeksiyonlar görülür, T ve B hücre sayisi normal saptanir. Otoimmün bulgular eslik edebilir, malignensi rapor edilmemistir. Nötropeni ve P. jirovecii pnömonisi görülmez.

NEMO Gen Mutasyonu (Hiper IgM Sendromu Tip 6)

B hücresinde CD40 yoluyla çekirdege sinyal iletiminde NF?B önemlidir. Hipohidrotik (anhidrotik) ektodermal displazi (EDA), anormal dis, saç ve ter bezi gelisimiyle karakterize nadir bir sendromdur (24). EDA’nin X’e bagimli tipi immün yetmezlik, bakteriyel ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlara yatkinlikla karakterizedir (25,26). EDA’li immün yetmezlikli hastalarin çogunlugunda NEMO geninin C terminalinde nokta mutasyon bulunmustur. NEMO gen mutasyonu NF?B aktivasyonunu engeller. NF?B translokasyonu bozuk ise NF?B bagimli AID ve UNG’yi de içeren çok sayida protein üretilemez (27). NEMO geninin C terminalindeki mutasyon EDA immün yetmezlik fenotipi, osteopetrozis ve lenfödem ile iliskilidir. Crohn benzeri inflamatuvar kolit görülebilir (6). Kadinlarda inkontinensia pigmentiye, erkeklerde ise embriyonel dönemde ölüme neden olabilir (28). Bu defektin bulundugu hiper IgM hastalari ektodermal displazi nedeniyle kolaylikla taninabilir.

Tedavi

Intravenöz immünglobulin (IVIG) tedavisi 3-4 haftada bir verilir. P. jirovecii için trimetoprim-sulfametoksazol profilaksisi uygulanir. Nötropenik hastalarda granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) tedavisi, seçilmis hastalara verilir, uzun süreli tedavi önerilmez. Karaciger hastaligini önlemek için karaciger ve safra yollari fonksiyonlarinin dikkatlice monitorize edilmesi gerekir. Canli virus asilari önerilmez. Içme sularinin cryptosporidium ile kontaminasyonu önlenmelidir. Cryptosporidium infeksiyon riskini en aza indirmek için: sularin kaynatilarak veya <1 µm por ile filtrelenerek kullanilmasi, yüzme havuzu, göl veya göletlere girilmemesi, yüzme havuzuna 5 yasin üzerinde girilebilmesi, kuzu gibi çiftlik hayvanlari ve kedi köpek ile temastan kaçinilmasi, her ishal ataginin arastirilmasi önerilmektedir (7). Intrensek B hücre defekti olan hasta grubunda IVIG tedavisine yanit iyidir, kemik iligi nakli gerekmez. Ancak, lenfoid malignite veya kontrolsüz otoimmünite gibi agir durumlarda kemik iligi nakli düsünülebilir. Hastalarin erken tani ve tedavisi ile bronsektazi, kronik sinüzit gibi komplikasyon oranlari azaltilabilir. HIGM tip 1 olgularinda kordon kani veya kemik iligi nakli gerekmektedir. Nakil sonrasinda bulgularda tam düzelme gözlenmistir. Gennery ve ark.’nin serisinde %68 sag kalim bildirilmistir (29,30). Transplantasyon öncesi ve sonrasinda cryptosporidium enfeksiyonu büyük bir sorun teskil ettiginden PCR ile tetkik edilmesi önerilmistir (31). Ölüm nedenleri arasinda yasamin erken döneminde enfeksiyonlar, karaciger hastaligi ve malignite sayilabilir. Kök hücre veya kord kani ile transplantasyon kür saglar. Bununla birlikte transplantasyon sonrasinda criptosporidium enfeksiyonu tekrarlayan olgular bildirilmistir. Sonuç Sonuç olarak tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlari ile gelen, nötropeni ve kronik ishal etyolojisi arastirilan olgularda serumda IgM artmis veya normal iken, IgG ve IgA düzeyleri belirgin düsük ise hiper IgM sendromu düsünülmelidir. Primer immün yetmezlikler açisindan süphe indeksi yüksek tutularak hastalarin erken tani ve tedavisi saglanabilir. Bu sayede bronsektazi, kronik sinüzit, bronsit gibi komplikasyonlarin gelisimi azaltilacaktir.