Hemofagositik lenfohistiyositozis (HLH) nadir görülen fatal seyirli bir fenomendir. Hemofagositozla karakterize malign olmayan immün regülasyon bozuklugudur. T lenfositler ve makrofajlarin kontrol edilemeyen aktivasyonu ve inflamatuar sitokinlerin (Interferon gama, interlökin-1, interlökin-6, tümör nekrozis faktör gibi) asiri üretimi vardir. Primer (ailesel) ve sekonder HLH olmak üzere iki tipi olmakla beraber klinik bulgular aynidir. Ates, hepatosplenomegali, pansitopeni, lenfadenopati en sik görülen bulgulardir (1-4). Ailesel HLH otosomal resesif kalitim göstermekte ve genellikle süt çocuklugu döneminde görülmektedir. Sekonder HLH ise daha çok viral infeksiyonlar sonucu olusmaktadir. Bu nedenle “virus assosiye hemofagositik sendrom” olarak tanimlanmistir. Bakteriyal, fungal veya protozoal infeksiyonlarin da HLH’ye neden oldugu görülünce “infeksiyon assosiye hemofagositik sendrom” olarak isimlendirilmistir. Sistemik lupus eritamatozus, romatoid artrit gibi kollajen doku hastaliklarina bagli gelisen makrofaj aktivasyon sendromu, sekonder HLH içinde yer almaktadir. Bazi immün yetmezlikler ve malignansiler de HLH’ye neden olmaktadir (1-7). Patofizyoloji

HLH’de kemik iligi, karaciger, dalak, lenf dügümü, deri gibi dokularda monosit, makrofaj, histiosit aktivasyonu ve proliferasyonu sonucu lökosit, eritrosit ve trombositlerin fagositozu ile klinik bulgular ortaya çikmaktadir. Bu kontrol edilemeyen aktivasyon malign degildir. HLH’nin altta yatan patofizyolojisi son yillarda tanimlanmistir. Kabul edilen görüs; immünojen hücrelerin yetersiz apopitozisi ve makrofaj aktivasyonu ile aktive T hücrelerin proliferasyonu sonucu uygunsuz immün reaksiyon olusmasidir. Kesin mekanizma açik degildir (8-11). Özellikle ailesel HLH’da perforin gen mutasyonu sonucu “natural killer” (NK) hücrelerin aktivasyonunda azalma sorumlu tutulmaktadir. Perforin, 10q22 gen lokalizasyonunda, sitotoksik hücrelerin granüllerde bulunan major sitotoksik proteinlerden biridir. NK hücreler aktive oldugunda perforin ve “granzyme” içeren granülleri salgilayarak hedef hücre membraninda gözenekler olusturur, osmotik lizise ve protein yikimina neden olur. Perforin eksikligi olan hayvan modellerinde hücre içi patojenlere karsi defans bozuklugu gösterilmistir. Ancak ailesel HLH saptanan hastalarin %20-30’unda perforin gen mutasyonu saptanmistir. Son yillarda ailesel HLH’ye neden oldugu öne sürülen Munc 13-4 gen mutasyonu tanimlanmistir. Sitolitik granül ekzositozunda defekte yol açtigi öne sürülmektedir (12-16). HLH’de NK hücre aktivitesi azalmakta fakat T hücre aktivasyonu ve ekspansiyonu sonucu büyük miktarda sitokin üretimi gerçeklesmektedir. Interferon gama, interlökin-1, interlökin-6, tümör nekrozis faktör alfa ve granülosit-makrofaj stimulating faktör artisi ve makrofaj aktivasyonu ile olusan inflamatuar reaksiyon klinik bulgulara neden olmaktadir. Infeksiyon assosiye HLH patofizyolojisinde viral ve nonviral patojenlerin TH1 immün cevabi tetikledigi ve yüksek düzeyde sitokin salinimina yol açarak HLH olustugu düsünülmektedir (17,18).

Epidemiyoloji

HLH her yasta görülebilmektedir. Ailesel HLH daha çok infant döneminde (%70) saptanmaktadir. Sekonder HLH ise her yasta görülebilmesine karsin çocukluk çaginda daha fazladir. Ailesel HLH otosomal resesif kalitim gösterdiginden akraba evliligi fazla olan toplumlarda insidansi yüksektir. Perforin gen mutasyonu %20 iken Türkiye’de bu oran %30 bulunmustur. Son yilarda Munc 13-4 gen mutasyonunun ailesel HLH’ye yol açtigi gösterilmistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18).HLH her iki cinste esit olarak görülmektedir. Insidansi yilda milyonda 1.2 vaka olarak rapor edilmistir. 50 bin dogumda 1 vaka oldugu da belirtilmistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Son yillarda sekonder HLH vakalarin daha iyi tanimlanabilmesi sonucu vaka sayisi artmaktadir.Ilk 1979 yilinda, HLH’li hastalarda geçirdikleri viral infeksiyonlar serolojik testler ile saptanmis ve virus assosiye HLH farkli bir klinik antite olarak öne sürülmüstür (20). Daha sonra HLH ile degisik infeksiyonlarin beraberligi rapor edilmistir. HLH ile beraber infeksiyöz ve noninfeksiyöz nedenlerin tanimlanmasi ile reaktif veya sekonder HLH tanimi öne sürülmüstür (2,3,3,4,5,6,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). HLH’li hastalarda pansitopeni ve NK hücre azalmasi oldugundan immün yetmezlik söz konusudur. Bu nedenle HLH’li hastalarda nadir bir mikroorganizma ile yaygin bir infeksiyon, immün düskün kiside sekonder infeksiyon oldugunu gösterebilir. Bununla birlikte birçok hastada infeksiyonun tedavisi sonucunda HLH tablosunun düzelmesi HLH’nin altta yatan infeksiyona sekonder oldugunu göstermektedir (17,18). Özellikle Ebstein Barr virusuna (EBV) bagli sekonder HLH vakalari çogunlukla bildirilmekle beraber diger virusler, bakteriyal, protozoal ve fungal etkenler HLH’ye neden olmaktadir. HLH ile beraberligi gösterilen mikroorganizmalar Tablo 1’de görülmektedir (21).Infeksiyonlar disinda SLE, RA gibi kollojen doku hastaliklari, X’e bagli lenfoproliferatif hastalik, Chediak Higashi Sendromu, Gricelli Sendromu gibi bazi immün yetmezlikler ve lenfoma, lösemi gibi malignansilerle birlikte HLH bildirilmistir (1-6). “Histiocyte Society” nin yayinladigi HLH-2004 raporunda X’e bagli lenfoproliferatif hastalik, Chediak Higashi Sendromu ve Gricelli Sendromunun HLH’ye benzer tablo olusturdugu, HLH tedavisi ile iyi sonuçlar ali