Derleme

Fetal Enflamatuar Yanit Sendromu ve Beyin Zedelenmesi - Derleme

  • Abdullah Kumral
  • Didem Cemile Yesilirmak

J Curr Pediatr 2007;5(1):25-27

ÖZET Preterm doguma ve neonatal komplikasyonlara neden olan faktörler içerisinde en sik saptanan nedenlerin basinda intrauterin enfeksiyonve/veya enflamasyon gelmektedir. Mikroorganizma veya ürünlerinin fetusa ulasmasi sitokin salinisina ve sistemik fetal enflamatuar cevaba (FIRS) neden olmaktadir. FIRS; fetal veya neonatal beyin hasarina neden olarak ileride serebral palsi (CP) gelisimine yol açmaktadir. Intrauterin dönemde sitokinlerin neden olacagi beyaz cevher hasari ve preterm dogum ile CP arasindaki iliski günümüzde iyi bilinmektedir. Klinikte karsimiza periventriküler lökomalazi (PVL) olarak çikan beyaz cevher hasari, nörogelisimsel prognoz ve CP’nin agirligi açisindan oldukça önemlidir. (Güncel Pediatri 2007; 5: 25-7) Anahtar kelimeler: Fetal enflamatuar yanit sendromu, beyin hasari

Anahtar Kelimeler: Fetal enflamatuar yanit sendromu, beyin hasari

Fetusta ortaya çikan sistemik enflamatuar cevap, “fetal enflamatuar yanit sendromu” (FIRS) olarak adlandirilir. Amniyotik sivi ve fetal kanda artmis pro-enflamatuar sitokinler ve fetal vaskülit varligi; periventriküler lökomalazi (PVL), serebral palsi (CP), bronkopulmoner displazi (BPD), fetal sepsis, ve fetal kardiyak disfonksiyon gibi çok sayida fetal ve neonatal sekel gelisimi ile iliskilidir. Son zamanlarda, maternal enflamatuar yanittan çok, fetal enflamatuar cevabin preterm dogum, beyaz cevher hasari, CP ve kognitif problemlerle olan iliskisinin daha önemli oldugu anlasilmaya baslamistir (1).


Patogenez ve Nörobiyoloji

Fetal enflamatuar yanit sendromunun neden olacagi beyin hasarinda, korioamnionit ve fetal vaskülitin önemi büyüktür (2). Korioamnionit; histolojik, klinik ve mikrobiyolojik düzeyde tanimlanabilmektedir. Kendi aralarinda prognoz açisindan iyi bir korelasyon olmamakla birlikte, kisa ve uzun dönem nörolojik morbiditeden sorumludurlar (3). Fetal vaskülit; koryon (koryonik vaskülit) ve umbilikal kord (funisit-umbilikal vaskülit) damar duvarlarinda nötrofillerin varligi olarak tanimlanir. Fetal vaskülit, fetal enflamatuar yanitin en önemli komponentlerinden biridir, ve burada maternal lökositler intervillöz araliktan koryonik yüzeye, buradan da amnion ve amniyotik siviya geçerek umbilikal korda invaze olmaktadir. Arastirmalar; fetal vaskülit ile beyin hasari arasinda olan iliskinin, korioamniyonit ile olan iliskiden çok daha güçlü oldugu yönündedir (4). Intrauterin enfeksiyon, erken membran rüptürü ve preterm dogumun en önemli baslatici nedeni olarak gözükmektedir. Maternal enflamatuar yanitin gelisimi önemli olmakla birlikte, intraamniyotik sitokinlerin fetal orijinli oldugu yönündeki veriler agirliktadir. Fetal sitokin düzeyleri ve fetal vaskülit gelisimi ile, amniyon enflamasyonunun siddeti arasindaki korelasyon, maternal serum düzeyleri ile gözükmemektedir. Bu verilerde göstermektedir ki; fetal enflamatuar cevabin, olusabilecek sonuçlar üzerine olan katkisi daha önemlidir (5). Immatür beyinin anatomik ve vasküler özellikleri hasarin belirleyicisi olmaktadir. Yetersiz serebral otoregülatuar cevap ve basinç-pasif serebral dolasim en önemli iki özellik olarak göze çarpmaktadir. Sonuçta iskemi-reperfüzyon mikroglial aktivasyona, sitokinlerin salinimina, migrasyonuna ve adhezyonuna ve makrofajlarin aktivasyonuna neden olarak beyaz cevherde oligodendrosit hasarina neden olmaktadir (6,7). Fetal enflamatuar yanit sendromunun olusum zamani, hasarin ve prognozun belirleyicisi olmaktadir. Oligodendrositlerin gelisim basamaklari açisindan bakildiginda Pre-oligodendrositlerler hedef populasyonu olusturmaktadir. Bu erken hücreler basit multipolar, mitotik olarak aktif geç oligodendrosit progenitörleridir. Immatür oligodendrositler ise, postmitotik multipolar hücre kompleksidir. Periventriküler beyaz cevher hasarinda major hedef populasyon pre-oligodendrositlerdir. Beyaz cevherde myelinizasyonun basladigi pre-oligodendrositden, immatür oligodendrosite geçtigi dönemde periventriküler beyaz cevher hasari riski azalmaktadir. Oligodendrosit prekürsörlerinin bu hasara yatkinligindan artmis serbest radikal hasari ve yetersiz antioksidan defans sistemi sorumlu tutulmaktadir (8). Intrauterin enfeksiyon sirasinda veya sonrasinda proenflamatuar sitokinler fetal beyine nasil geçer ve intraventriküler hemoraji ve beyaz cevher hasari gelisimine nasil katkida bulunurlar? Uterus, fetal dolasim ve fetal beyin üç kompartiman olarak düsünülebilir; plasenta anne ve fetus arasinda, kan beyin bariyeri ise fetal sistemik dolasim ile fetal beyin arasindaki bariyerdir. Sitokinler uterus/amniyotik sivi ve/veya plasentadan orijin almaktadir. Intraamniyotik sitokinlerin kaynagi; membranlar, plasental doku veya fetal orijinli olabilir. Bazi pro-enflamatuar sitokinler, muhtemelen amniyotik/plasental sitokinlere cevap olarak fetal dolasimdaki hücreler tarafindan yapilmaktadir. Bu sitokinler daha sonra beyine geçebilecekleri gibi, fetal idrarla amniyotik siviya da geçebilir. Sitokinler intraventriküler hemoraji gelisimine nasil katkida bulunur? Fetal ve neonatal dolasimdaki sitokinler, germinal matriks damarlarindaki endotelyuma hasar verebilirler. Ayrica serebrospinal sivi yoluyla da germinal matrikse ulasabilirler. Üçüncü bir yol ise, mikrogliya ve astrositlerden germinal matriks kan damarlarina geçistir. Astrositler sitokin yapabilme kapasitesine sahiptirler ve kan beyin bariyerini olusturan endoteliyal hücreler ile yakin iletisim içerisindedirler. Sitokinler beyaz cevher hasari gelisimine nasil katkida bulunurlar? Intraventriküler hemoraji ve ventrikülomegaliye neden olarak, beyaz cevher hasari gelisimine katkida bulunabilir. Ventrikülomegali, periventriküler kapillerlerde kompresyona neden olarak, iskemiye neden olur. Ayrica sitokinler direk olarak oligodendrosit hasarini da arttirabilir (9-11). Monosit/makrofajlar ve diger lökositlerin beyinde hasara katkida bulundugu bilinmektedir, yani debrisleri temizlemek için degil hasari olusturmak için buradadirlar. Beyaz cevher hasarinda sitokinlerin katkisinin ötesinde aktive lökositlerin rolü oldugu ileri sürülmektedir. Fetal ve maternal enflamatuar yanit sendromlari içerisinde; sitokinler, kemokinler, adhezyon molekülleri, ekstraselüler matriks proteinleri ve matriks metalloproteazlar yer almaktadir. Bu sayilanlarin tümü, dolasimin disinda yer alan hücrelerin transendoteliyal migrasyonunu ve organ parankiminin içerisine yapismasini kolaylastirir. Transendoteliyal migrasyon süreci muhtemelen enflamatuar sitokinlerle baslar. Aktive olan sitokinler dolasimdaki lökositleri aktive eder, kan-beyin bariyerinin etkinligini azaltir. Kan beyin bariyerini geçen aktive lökositler mikrogliya ve astrositleri aktive eder. Aktive olan bu mikrogliya ve astrositler daha çok sitokin ve kemokin yapmaya baslayarak bir kisir döngü olusturur. Hasarin olusum ve devaminda monosit/makrofajlar ve diger lökositlerin aktivasyonu, yari ömrü kisa olan enflamatuar kaskattan daha fazla hasara neden olmaktadir (12).


Tani

FIRS fetal dolasimda pro-enflamatuar sitokinlerin artisiyla karakterize bir durumdur. FIRS, orijinal olarak fetal kanda IL-6 konsantrasyonunun >11 ng/ml olmasi seklinde tanimlanmaktadir. Ancak tek bir zaman diliminde sitokin düzeylerinin degerlendirilmesi, yeterli artisi göstermeyeceginden, enflamatuar cevap ve morbiditeler arasindaki iliskiyi ortaya koymakta yetersiz kalacaktir. IL–6 ve IL–8 düzeyleri umbilikal kord kaninda ve postnatal altinci saatte en yüksek düzeylerde iken, azalarak 72. saatte en düsük düzeylerine ulasmaktadir. IL–10 düzeyleri ise postnatal 6.saatte pik yapar ve sonrasinda 72. saate kadar azalir. Bu nedenle intrauterin enflamasyonun zamani ve postnatal dönemde sitokinlerin degerlendirilme zamani önemli olmaktadir (13). Intrauterin enflamasyon ile serebral hasar arasindaki iliskiyi arastiran bir çalismada, dogumdan hemen sonra çekilen beyin MRI ile umbilikal kord kaninda artmis sitokin konsantrasyonlari (TNF-a, IL–1b, IL–6 ve IL–10) ve CD45RO+ T lenfositleri arasinda iliski oldugu saptanmistir. Sonuçlar intrauterin immun cevabi artanlarda serebral lezyon riskinin yüksek oldugunu ortaya koymaktadir (14). Uygulanim kolayligi ve ulasilabilirligi açisindan transfontanel ultrasonografi tani ve izlemde önemli bir araç olmaya devam etmektedir. Degerlendirme zamani ve intrauterin enflamasyonun zamani ve siddeti sonuçlari etkilemektedir. Bir çalismada erken membran rüptürünü izleyerek, geçen sürenin artmasiyla paralel olarak asendan transservikal enfeksiyon ve plasental enflamasyon orani artmis olmasina ragmen kraniyal ultrasonografi (Cr USG) ile tanimlanan intraventriküler kanama (IVH), ventrikülomegali ve beyaz cevher hasarinda artis saptanmamistir. Erken membran rüptürü disindaki preterm doguma neden olan olaylar, bebeklerin dogum haftasi, maternal enflamasyona ragmen, fetal enflamatuar yanit gelismemis olmasi gibi nedenler bu sonucun ortaya çikmasina siklikla neden olabilmektedir (11,12,13,14,15). Günümüzde, intrauterin enflamasyonun neden olacagi fetal etkilenmeyi degerlendirmede; umbilikal kord kanindaki sitokin düzeyleri, plasental patolojik inceleme, postnatal dönemde klinik muayene ve Cr USG ve MRI yöntemleri ile santral sinir sisteminin görüntülenmesi tanida kullanilan yöntemlerdir. Ancak hiçbir yöntem tek basina uzun dönem nörolojik prognozu öngörmede yeterli gözükmemektedir.


Prognoz

Uzun dönem nörolojik prognoz açisindan ele alindiginda FIRS; serebral palsi, motor disfonksiyon ve kognitif bozukluklara neden olabilmektedir. Intraamniyotik enflamasyon ve sistemik fetal enflamatuar cevabin varligi ile üç yasinda CP gelisimi arasindaki iliskinin arastirildigi bir çalismada; amniyotik sivi sitokin konsantrasyonlari (IL-6 ve IL-8) ve beyaz küre sayisi izlemde CP gelisen vakalarda daha yüksek bulunmustur. Bu çalismada sistemik fetal enflamatuar yanit gelismesi (funisitis), hem beyinde beyaz cevher hasari gelisimi hem de üç yasinda CP gelisimi ile iliskili bulunmustur. Ancak ne intrauterin enfeksiyon ne de enflamasyon beyin hasari ve CP gelisimi açisindan yeterli nedenler olarak gözükmemektedir. Çünkü diger arastirmalara bakildiginda; amniyotik kavitede mikrobiyal invazyonun varligi gösterilen fetuslarin %82’sinde ve intrauterin enflamasyonun varligi gösterilen fetuslarin %76’sinda CP gelismemektedir. Bunun nedeni olarak, çevresel ve genetik faktörler gösterilmektedir. Proenflamatuar ve antienflamatuar sitokinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, enfeksiyon ve hasara doku cevabinin olusumunda önemli rol oynamaktadir (9,10,11,12,13,14,15,16). Fetal enflamatuar yanitin önemli bilesenlerinden olan IL-6 ve funisit varliginin nörolojik prognozu öngörmede, düzeltilmis 18. ayda Bayley psikomotor gelisim indeks skorlari analiz edilerek degerlendirildiginde; IL-6 daha sensitif, funisit varligi ise daha spesifik ve dolayisiyla pozitif prediktif degeri daha yüksek bulunmustur. Funisitisli dogan bebeklerin, yasayanlarinda 18.ayda psikomotor gelisim skorlarinin normalin altinda olma orani %86 saptanmistir (15). Serebral beyaz cevher hasari uzun dönem nöromotor, kognitif ve davranis problemlerine neden olmaktadir. Bununla beraber, antenatal enfeksiyona maruz kalan bazi bebeklerde beyaz cevher hasari gelismese de, immatürite ile iliskili olarak nöronal hasar, nöronal disorganizasyon, nöronal programlanmis hücre ölümü, sinaptogeneziste bozukluklar, ve nörotransmitterlerdeki bozukluklara bagli olarak da beyin hasari gelisebilmektedir. Transfontanel ultrasonografide beyaz cevher lezyonu veya ventriküler genislemesi olan bebeklerin 6 yasindaki degerlendirilmesinde; %41’inde mental retardasyon saptanirken, ultrasonografisi normal olanlarda bu oran %2 olarak bulunmustur. Ayrica bu bebeklerde alti yasindaki dikkat eksikligi, hiperaktivite ve tik bozukluklari da daha sik görülmüstür. Baska bir grubun arastirmasinda ise iki, alti ve dokuz yasinda yapilan kognitif fonksiyonlarin degerlendirilmesinde USG tanisi, beyaz cevher hasari olan bebeklerde kognitif fonksiyonlarin 2 yasinda en düsük düzeyde oldugu, diger yaslarda bu farkin ortadan kalktigi bulunmustur. Motor performanslarinin ise iki, alti ve dokuz yaslarinda daha kötü oldugu bulunmustur (17). Klinik ve histolojik korioamnionit (cCA ve hCA) ile CP veya kistik periventriküler lökomalazi (cPVL) gelisimi arasindaki iliskinin arastirildigi 30 arastirmanin meta analiz sonuçlari; cCA’in term ve pretermlerde her iki bilesen açisindan, hCA’e göre daha riskli oldugunu ortaya koymustur (18). Özet olarak;


.

Intrauterin enfeksiyon, preterm doguma ve nörolojik sekele neden olmaktadir,


.

Uzun dönem nörolojik prognoz açisindan ele alindiginda FIRS, maternal enflamatuar cevaptan daha önemlidir,


.

Sonuçlar açisindan ele alindiginda, çevresel ve genetik faktörlerin rolü önemlidir,


.

Güncel yaklasim stratejilerinin yetersizligi nedeniyle yeni tani ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardir.


1. Rezaie P, Dean A. Periventricular leukomalacia, inflammation and white matter lesions within the developing nervous system. Neuropathology . 2002;22:0-106.

2. Dammann O, Leviton A. Inflammatory brain damage in preterm newborns dry numbers, wet lab, and causal inferences. Early Hum Dev . 2004;79:0-1.

3. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon H, Mazor M, Berry S. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol . 1998;179:0-194.

4. Kim GJ, Yoon BH, Romero R, Moon JB, Kim M, Park SS, Chi JG. Umbilical arteritis and phelibitis mark different stages of the fetal inflammatory response. Am J Obstet Gynecol . 2001;185:0-496.

5. Ugwumadu A. Infection and fetal neurologic injury. Curr Opin Obstet Gynecol . 2006;18:0-106.

6. de Vries LS, van Bel F. Doppler ultrasound and periventricular leukomalacia. Pediatrics . 2006;117:0-112.

7. Fukuda S, Kato T, Kakita H, Yamada Y, Hussein MH, Kato I, Suzuki S, Togari H. Hemodynamics of the cerebral arteries of infants with periventricular leukomalacia. Pediatrics . 2006;117:0-1.

8. Volpe JJ. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the preterm infants. Pediatr Res . 2001;50:0-553.

9. Yoon BH, Park CW, Chaiworapongsa. Intrauterine infection and the development of cerebral palsy. BJOG . 2003;110:0-124.

10. Bashiri A, Burstein E, Mazor M. Cerebral palsy and fetal inflammatory response syndrome: a review. J Perinat Med . 2006;34:0-5.

11. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm infants. Pediatr Res . 1997;42:0-1.

12. Dammann O, Durum S, Leviton A. Do white cells matter in white matter damage? Trends in Neurosciences . 2001;24:0-320.

13. Dammann O, Durum S, Leviton A. Role of the fetus in perinatal infection and neonatal brain damage. Curr Opin Pediatr . 2000;12:0-99.

14. Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL, Sullivan MH, Counsell SJ, Allsop J, Al-Nakib L,Rutherford MA, Battin M, Roberts I, Edwards AD. Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions. Lancet 2001 . 17;358:0-1699.

15. Mittendorf R, Montag AG, MacMillan W, Janeczek S, Pryde PG, Besinger RE, Gianopoulos JG, Roizen N. Components of the systemic fetal inflammatory response syndrome as predictors of impaired neurologic outcomes in children. Am J Obstet Gynecol . 2003;188:0-1438.

16. Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim CJ, Kim SH, Choi JH, Han TR. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol Mar. 2000;182:0-675.

17. Dammann O, Kuban KC, Leviton A. Perinatal infection, fetal inflammatory response, white matter damage, and cognitive limitations in children born preterm. Ment Retard Dev Disabil Res Rev . 2002;8:0-46.

18. Wu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy. JAMA . 2000;284:0-1417.