Tarihçe

Beta-laktam antibiyotiklerin tipta kullanimi aslinda binlerce yil önceye gitmektedir. Günümüzden 5000 yil önce yazilan Sümer tabletlerinde vücutta hastaliklari cin adi verilen (Türkçe: can, Latince: genius) küçük canlilarin hasta peynir küfü yerse vücuttan kovulacagi yazilmistir. Ayni uygulama Anadolu’nun dogusunda günümüze kadar gelmis ve küflü peynir sifa niyetine hastalara yedirilmistir. Ancak penisilinlin bilimsel olarak bulunmasi 1929 yilinda mümkün olmustur. Alexander Fleming stafilakoklarin çogalmasini Penicillium notatumun engelledigini bulmustur. Howard Froley ve Ernest B.Chain adli arastirmacilarda penisilinli ilk kez 1941 yilinda uygulamaya basladilar (1-3). 1946 yilinda penisilinle bagli ilk anaflaksi, 1949 yilinda da ilk olarak penisilinle bagli anaflaksiye bagli ölüm bildirildi. Ayni yil Sardunya adasi lagimlarinda gelisen sefalosporiumdan adi verilen bir mantardan sefalosporin elde edildi. Halen basta penisilin olmak üzere bütün beta-laktam antibiyotikler bütün Dünya’da yaygin olarak kullanilmakta ve milyonlarca insanin yasamini kurtarmaya devam etmektedirler (3).

Epidemiyoloji

Beta-laktam antibiyotikler diger antibiyotiklerden daha az ters reaksiyonlara neden olurken daha fazla alerjik reaksiyonlara neden olmaktadirlar. Beta-laktam antibiyotiklere bagli alerjik reaksiyonlarin görülme sikligi bazi yayinlarda %1-10, bazi yayinlarda da % 4-8 arasinda degismektedir (4). En sik rastlanan bulgu makulopapuler döküntü ve ürtikerdir. Anaflaksi nadir görülmektedir. Ancak ilaçlara bagli gelisen anaflaksinin yaklasik olarak % 75’i beta-laktam antibiyotiklerine bagli gelismektedir. Yapilan bir arastirmada proflaksi amaci ile benzatin penisilin uygulanan 1740 hastanin 3.4 yil boyunca süren uygulama sonucu alerjik reaksiyon 10.000 enjeksiyondan 1.23’ünde gelisirken, 12 yasin altindaki hiçbir hastada anaflaksi bildirilmemistir. Fatal anaflaksi gelisme riski ise 32000 enjeksiyondan birinde görülmüstür (5).A.B.D’de her yil penisilin uygulanan 400-800 hasta fatal anaflaktik reaksiyon ile ölmektedir. Bu hastalarin yarisinda indikasyonu olmadigi halde antibiyotik önerilmistir. Penisilinle bagli anaflaksi çocuklarda eriskinlere göre daha nadir görülür. Bu daha çok tekrarlayan uygulamalar sonucu duyarlanmanin artmasina baglanmaktadir (6).Ingiltere’de yapilan bir arastirmada 271 penisillin uygulanan hastanin 21’inde ilaç ters reaksiyonu ortaya çikmistir. Lokalize kasintisiz ras 8 hastada, kusma ve/veya bulantisiz solunum güçlügü olmadan kasintili ras 8 hastada, niteligi tam olarak anlasilmayan klinik bulgular 6 hastada, dispne ile giden jeneralise ras 3 hastada, gögüs agrisi ile giden kasintili ras 3 hastada ortaya çikmistir (7).Basta amoksillin olmak üzere aminopenisillinleri alan hastalarda kasintisiz makulopapüler döküntü siklikla görülmektedir. Bir haftayi asan sürede amoksillin alan hastalarda döküntü çikma orani % 5-10 arasindadir. Eger hasta enfeksiyöz mononükleozis ise bu oran % 70-100’e çikar (8).Bir diger grup beta-laktam antibiyotikler olan sefalosefalosporinlere karsi, özellikle 2. ve 3.kusak sefalosporinlere karsi siddetli ve fatal alerjik reaksiyon çikma ihtimali oldukça düsüktür. En sik ortaya çikan alerjik deri döküntüleridir. (2. ve 3.kusak sefalosporinlerde % 1-3 oraninda görülür).

Test solüsyonlari (6)

1-Penisiloil-polilizin (PPL) solüsyonuMajor determinanta karsi olusan alerjik reaksiyonlarin saptanmasinda kullanilir. A.B.Devletlerinde prepen, Avrupa ‘da allergopen adinda preparatlari vardir. 10-6 M konsantrasyonda epidermal (prik) testinde kullanilir. 2-Penisilin G solüsyonu10.0 U/ml konsantrasyonda kullanilir.3-Minor determinant karisimiHalen ülkemizde hazir preparati yoktur. Avrupa’da allergopen adinda preparati vardir. Bazi merkezlerde penisilin G’nin alkali ortamda 2-3 gün bekletilmesi ile elde edilen solüsyon, minor determinant olarak kullanilmaktadir. Ancak bu solüsyonlarda çok az oranda penisiloat ve peniloat içermesi nedeni ile ticari preparatlarin kullanilmasi önerilmektedir. 8000 U/ml uygulanir.4-Amoksilin solüsyonu20 mgr/ml önce epidermal, sonra intradermal uygulanir.5-Aztreonam solüsyonu2 mgr/ml intradermal uygulanir.6-Histamin solüsyonu% 0,01 veya 0,275 mgr/ml uygulanir.7-Negatif kontrol solüsyonu (serum fizyolojik)Daha önceden anaflaksi öyküsü varsa solüsyonlar 100 misli sulandirilmali, testler sira ile 1/100, 1/1’lik solüsyonlarla yapilmalidir.

Testlerin yapilisi

1-Epidermal (prik) testSolüsyonlardan bir damla ön kolun volar yüzüne damlatilir ve lanset ucu solüsyonun içinden hafifçe epidermise takilarak, epidermis kaldirilarak delinir ve 15 dakika beklenir. Üç mm’nin üstünde, etrafi eritemli endurasyon pozitif kabul edilir. Endurasyon negatif kontrol ile ayni büyüklükte ise test tekrarlanmalidir.2-Intradermal testKolun dis kismina 0,02 ml intradermal uygulanir ve 15 dakika beklenir. Üç mm’den büyük endurasyon pozitif kabul edilir (14). PPL ve MDM solüsyonlari ile deri testi negatif çikan hastalarda penisilin uygulandigi zaman fatal anaflaksi çikma olasiligi hemen yok iken, hizlanmis ürtikerial reaksiyonlar % 1, diger hafif reaksiyonlar % 3’ün altinda görülür. Tersine bu testlerin pozitif çiktigi hastalarda daha önce penisilin allerji öyküsü yoksa allerjik reaksiyon çikma olasiligi % 10, varsa % 50-70 arasinda degisir (6).

Serum özgül IgE düzeyleri

Deri testleri serum özgül IgE düzeylerini ölçmekten daha güvenilir bu yöntem pek çekici degildir. Major determinant, penisilin G, amoksilin ve ampisiline karsi olusan özgül IgE düzeylerini ölçmek için yöntemler gelistirilmistir.

Beta-laktam antibiyotikler arasindaki çapraz duyarlilik

Beta-laktam grubu antibiyotiklerden olan penisilinler ve sefalosporinler arasinda çapraz duyarlilik gelisebilecegi uzun yillardir söylenmektedir. Önceleri yapilan yayinlarda çapraz duyarlilik orani % 5-16 arasinda degisir iken, günümüzde pratik uygulamalarda bu oranin bu kadar yüksek olmadigi gözlenmektedir (9).Penisillin alerji öyküsü olan hastalarda tedavide sefalosporin seçimi reaksiyonun IgE aracilikli olup olmadigina göre degisir. Öykü belirgin degilse ve reaksiyon IgE aracilikli olana uyuyorsa deri testi yapilir. Bir çalismada bu tür hastalarda deri testi üçte bir oraninda pozitif bulunmustur. Test pozitif , sefalosporin gerekli görüldü ise seçilen sefalosporin ile desensitizasyon yapilir. Bir diger yol seçilen sefalosporin ile dereceli provokasyon yapilir. Öyküde IgE aracilikli reaksiyon tanimlanmiyorsa deri testi yapilmadan dereceli provokasyon testi yapilabilir (15).Penisilinden ayri olarak izole amoksilin alerjisi tanimlanmistir. Izole amoksilin alerjisi denilebilmesi için amoksilin ile yapilan deri testinin ve/veya provokasyon testinin pozitif çikmasi; benzil penisiloil polilizin (PPL) ve minor determinant determinant karisimi (MDM) ile yapilan deri testlerinin negatif olmasi ve hastanin benzil penisilini tolare edebilmesi gerekir (16).Penisilin ve türevleri ile monobaktamlar arasinda çapraz duyarlilik çok azdir. Aztreonam bu nedenle penisilin allerjisi olan hastalarda rahatlikla kullanilabilir. Buna karsilik bir karbapenem olan imipenem ile penisilinin minor determinantlari arasinda oldukça sik çapraz duyarlilik vardir ve penisilin ile yapilan deri testleri pozitif olan hastalara verilmemelidir (6).

Penisilin allerji öyküsü olan hastalarin takibinde su sira izlenmelidir:1- Ayni etkiyi saglayacaksa beta-laktam antibiyotik olmayan bir antibiyotik ile tedavi uygulanmalidir.2- Ayni etkiyi beta-laktam olmayan baska antibiyotik saglayamiyorsa, çapraz duyarlilik olasiligi akilda tutularak bir baska beta-laktam antibiyotige baslanir. Ancak baslanmadan önce uygulanacak antibiyotiklerle deri testleri yapilir. Deri testi negatif ise test dozu uygulanir. Bu doz beta-laktam antibiyotikleri için 15 dakikada bir, intravenöz olarak 0,005 mg, 0,01 mg, 0,10 mg, 0,50 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg ve daha tam dozdur. Deri testi pozitif ise desensitizasyon düsünülmelidir.3- Penisilinden baska bir antibiyotik ayni etkiyi yapmayacaksa daha önce yapilan deri testleri yapilir. Negatif sonuç alinmissa çikabilecek fatal anaflaktik reaksiyonlar için gerekli tedbirler alindiktan sonra test dozu ile 15 dakikada bir sira ile 50, 100, 500, 5000,10.000, 50.000 ve 100.000 unite intravenöz uygulama yapildiktan sonra tam doz uygulamaya geçilir (6).Hastaya mutlaka penisilin ve türevleri verilecekse ve alternatif antibiyotikler yeterli etkinlikte degilseler veya ters etkileri ortaya çikiyorsa desensitizasyon uygulanabilir. Desensitizayon oral veya parenteral yolla yapilabilir. Desensitizayon için çesitli protokoller gelistirilmistir, ancak prensipte hepsi aynidir. Hastanin duyarli oldugu antibiyotik 15 dakikada bir artan dozlarda verilir.Desensitizasyon sirasinda her an fatal anaflaksi tablosu ortaya çikabilecegi için acil müdahalede kullanilacak araç-gereç hastanin yaninda hazir bulundurulmalidir.Tablo 1’de oral, Tablo 2’de ise parenteral desensitizasyonun uygulanis protokolleri gösterilmistir (6).Kaynaklar

1. Saygili A. Sümerlerde, Eski Misir’da ve Yunanlilarda Tip, Matematik ve Astronomi. Türk Tarih Kurumu Yayinlari,1991.2. Özden A.Muhtar. Türk Müfredati, Farmakodinami ve Tedavi Dersleri, I.Ü.Tip Fakültesi Yayinlari,1948.3. Oftinski S. Alexander Fleming, Hastaligin Penisilinle fethi, Evrim Yayinevi ve Bilgsayar San.Tic.Ltd.Sti.1999.4. Mendelson LM. Adverse reactions to beta-lactam antibiotics. Immunology and Allergy Clin North Am 1998;4:745.5. Markomitz M, Lue HC. Allergic reactions in rheumatic fever patients on longterm benzathine penicilin G. The role of skin testing for penicilin allergy. Pediatrics 1996;7:981.6. Des Warte RD. Drug allergy. Problems and strategies. 1984;74:209-332.7. Kerr JR. Penicilin allergy. A study if incidence as reported by patients. Br J Clin Pract 1994;1:5.8. Shepherd GM. Allergy to beta-lactam antibiotics. Immunology and Allergy. Clin North Am., 199111:611. 9. Romano A, De Santis A, Romito A, Di Fonso M, et al. Delayed hypersensivity to aminopenicillins is related to major histocompatibility complex genes. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;5:433.10. Gorevic PD. Drug allergy. Allergy, (second ed), WB Saunders Co, Philadelphia 1997, Pp.620.11. Adcock BB, Rodman DP. Ampicillin- specific rashes. Arch Fam Med 1996;5:301.12. Blanca M. The contribution of side chain of penicillins to induction of allergic reactions. J Allergy Clinical Immunol 1994;94:562.13. Weltzien HU, Padocan E. Molecular fetures of penicillin allergy. J Invest Dermatol 1998;110:203.14. Padovan E. T cell response in penicillin allergy. Clin Exp Allergy 1998;4:33.15. Badina AK. Diagnosis of penicillin side effects. Antibio Khimoter 1993;38:37.16. Wickern GM, Nish WA, Bitner AS, et al. Allergy to beta-lactams : a survey of current pratices. J Allergy Clin Immunol 1994;94:725.