Orijinal Makale

Alerjen Spesifik Immünoterapide Lokal ve Sistemik Reaksiyonlar - Orijinal Arastirma

  • Yakup Canitez
  • Rifat Can Öztürk
  • Nihat Sapan

J Curr Pediatr 2007;5(3):92-95

ÖZET Amaç: Alerjen spesifik immünoterapi uygulamalari sirasinda çesitli lokal veya nadirde olsa ölüme kadar gidebilen sistemik reaksiyonlarin ortaya çikabilecegi bilinmektedir. Çocukluk yas grubunda klasik subkutan spesifik allerjen immünoterapisi uygulanan olgularda olasi reaksiyonlari arastirmak amaciyla bu çalisma planlanmistir. Gereç ve Yöntem: Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Alerji Bilim Dali  polikliniginde 1999-2007 yillari arasinda ev tozu akarlari karisimi (D.Pteronyssinus %50, D. Farinae  %50), veya otlar/ tahillar polen karisimi (Grasses-Cereals; çayir polenleri %55, arpa %10, yulaf %10, çavdar %15, bugday %10 karisimi) ile immünoterapi tedavisi alan olgular rastgele seçilerek çalismaya alinmis, immünoterapi kayitlari retrospektif olarak incelenmistir. Enjeksiyon bölgesinde 2-5 cm arasi ödem ve/veya eritem “lokal reaksiyon”, 5 cm’den büyük ödem ve/veya eritem “genis lokal reaksiyon” olarak tanimlanmistir. Ürtiker, anjioödem, bronkospazm, astim atagi, laringospazm, ciddi anafilaksiden en az birinin görülmesi “sistemik reaksiyon” olarak kabul edilmistir. Bulgular: Çalismaya alinan toplam 132 olgudan 85’si astim, 22’si alerjik rinit ve/veya alerjik rinokonjuktivit, 25’i  astim ile birlikte alerjik rinit ve/veya alerjik rinokonjuktivit tanilari ile tedavi ve takip altindaydi. Olgularin 68’ine akar karisimi ve 64’üne otlar/tahillar karisimi ile immunoterapi uygulanmisti. Çalismaya alinan 132 olguya toplam 7110 (ortalama 51,8±16,7) alerjen enjeksiyonu uygulandigi saptandi. Lokal reaksiyon, olgularin 35’inde (%26,5) ve tüm enjeksiyonlarin 412/7110’u sonrasinda (%5,8) saptandi. Genis lokal reaksiyon ise olgularin 13’ünde (%9,8), tüm enjeksiyonlarin 41’i sonrasinda (%0,6) saptandi. Sistemik reaksiyonlar ise toplam 21 hastada (%15.9), tüm enjeksiyonlarin ise 32’si sonrasinda (%0.4) ortaya çikmistir. Sonuç: Çocukluk yas grubunda subkutan alerjen immünoterapisi uygulamalarinda lokal, genis lokal ve sistemik reaksiyonlar belirli bir oranda görülmektedir.  Immünoterapi tedavisinin baslanmasi, uygulamalarinin yapilmasi ve izleminin deneyimli merkezler tarafindan ve acil müdahalelerin yapilabilecegi sartlarda uygulanmasi yerinde olacaktir. (Güncel Pediatri 2007; 5: 92-5) Anahtar kelimeler: Alerji, alerjen, çocuk, immünoterapi, reaksiyon

Anahtar Kelimeler: Alerji, alerjen, çocuk, immünoterapi, reaksiyon

Giris

Alerjen spesifik immunoterapi (IT); Ig E araciligiyla olusan astim, alerjik rinit ve / veya konjunktivit, ari sokmalarina bagli sistemik alerjik reaksiyon (anafilaksi) hastaliklarinin tedavilerinde kullanilabilen bir tedavi yöntemidir (1-3). Allerjen spesifik IT; hastanin duyarli oldugu ve dogal yolla alerjen maruziyeti sonucu klinik yakinmalariyla iliskili oldugu saptanan allerjenin düsük dozdan baslanarak giderek artan dozlarda verilmesi, hastanin ayni alerjenle tekrar karsilastiginda tolere edebilmesini saglamak amaciyla uygulanmaktadir (1-3). Çocuklarda ari sokmasina bagli hayati tehdit olusturan alerjik reaksiyonlarin varliginda, ari venomuna (ari zehiri) karsi spesifik Ig E’nin saptandigi olgularda IT önemli bir tedavi yöntemidir (1,2). IT, astim, alerjik rinit ve/veya alerjik konjunktivitte, alerjen spesifik Ig E’ler ve bunlarla klinik olarak iliskili alerjik hastalik varliginda, medikal tedavi, alerjenden korunma önlemlerine ragmen yeterli sonuç alinamayan hastalarda düsünülmelidir (1,2). Ancak agir astimli olgularda IT, ciddi sistemik reaksiyon riski nedeniyle kontrendike kabul edilmektedir (1,2). Önceki dönemlerde saf ve standart olmayan allerjen ekstrelerinin tedavide kullanilmasi ve yapilan çalismalarin plasebo kontrollü olmayisi IT' nin klinik etkinligi ile ilgili bazi süphelere neden olmustur. Ancak son yillarda daha potent, antijen içerigi iyi bilinen ve standart allerjen ekstrelerinin gelistirilmesi ile birlikte yapilan plasebo kontrollü karsilastirmali çalismalarda daha iyi klinik sonuçlar elde edilmistir (4-6). Alerjen spesifik IT’nin dogru endikasyonlarda, uygun sekilde kullanildiginda yararlari bir çok çalismanin degerlendirildigi meta-analizlerle gösterilmistir (3,4). Ig E araciligiyla gelisen alerjik hastaliklarin olus mekanizmalarinda bir dizi karmasik immünolojik reaksiyonlar bulunmaktadir. Alerjen IT’sinin etki mekanizmalari hakkinda da birbirinden farkli etki yollarinin bulundugunu gösteren veriler mevcuttur (1,2). Alerjen spesifik IT uygulamalari sirasinda çesitli lokal reaksiyonlar ve nadirde olsa ölüme kadar gidebilen sistemik reaksiyonlar görülebilmektedir (1,2,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8). Allerjen spesifik IT uygulamalari esnasinda ortaya çikmasi olasi ciddi, hayati tehdit edici yan etkilerin varligi, IT endikasyonlarinin, hasta seçimi ve izleminin çok dikkatle ele alinmasini zorunlu kilmaktadir (7,8). Bu çalisma; çocukluk yas grubunda astim, alerjik rinit ve/veya rinokonjuktivit, astim ile birlikte alerjik rinit ve/veya rinokonjuktivit tanilari almis, subkutan alerjen IT’si uygulanan olgularda ortaya çikabilecek lokal, genis lokal ve sistemik reaksiyonlari incelemek amaciyla planlanmistir.


Gereç ve Yöntem

Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Alerji Bilim Dali polikliniginde astim, alerjik rinit ve/veya rinokonjuktivit, astim ile birlikte alerjik rinit ve/veya alerjik rinokonjuktivit tanilari almis, yapilan deri prick testlerinde ev tozu akarlari karisimi (D.Pteronyssinus D. Farinae) veya otlar/tahillar polenleri karisimina karsi Ig E aracilikli alerjileri saptanarak yapilan degerlendirme sonucu; öykü ve klinik bulgulari ile saptanan alerjen duyarliliklari arasinda iliski görülerek, akarlar karisimi (D.Pteronyssinus %50, D. Farinae %50, Allergopharma, Reinbek, Germany) veya otlar/tahillar karisimi (Grasses-Cereals; çayir polenleri %55, arpa %10, yulaf %10, çavdar %15, bugday %10 karisimi, Allergopharma, Reinbek, Germany) ile 1999-2007 yillari arasinda subkutan alerjen IT'si tedavisi baslanarak izlenmis olan olgular rastgele seçilerek çalismaya alinmistir. Çalismaya alinan vakalarin yas ve cinsiyetleri, tanilari, IT’de uygulanan alerjenler ve konsantrasyonlari, IT enjeksiyonlarinin uygulanmasi öncesi hastanin klinik durumu ve varsa yakinmalarinin ve sonrasinda olusan lokal veya sistemik reaksiyonlarinin tanimlandigi IT kayitlari retrospektif olarak incelenmistir. Subkutan alerjen enjeksiyonu uygulamasi sonrasi enjeksiyon bölgesinde ilk 24 saat içerisinde baslayan ve gelisen 2-5 cm arasi ödem ve/veya eritem “lokal reaksiyon”, 5 cm’den büyük ödem ve/veya eritem “genis lokal reaksiyon” olarak tanimlanmistir. Sistemik reaksiyonlar; ilk 1 saat içerisinde baslayan ürtiker, anjioödem, bronkospazm, astim atagi, laringospazm, ciddi anafilaksi’den en az birinin görülmesi olarak kabul edilmistir. Enjeksiyon uygulanan olgular enjeksiyon sonrasi en az 30-60 dakika süreyle gözlenmis, fizik muayeneleri yinelenmistir. Enjeksiyonlarin uygulandigi gün veya sonraki günler içinde yakinmalari sonraki vizitlerde tekrar degerlendirilerek, IT takip formlarina kaydedilmistir. IT tedavisi baslangicinda hasta ailelerinden aydinlatilmis onam alinmis, subkutan alerjen enjeksiyonlari uygulanmadan önce hastalarin varsa yakinmalari sorgulanmis, fizik muayeneleri yapilmis, enjeksiyon yapilmasina engel durumu olan hastalara (astim yakinma ve bulgulari, alerjik yakinmalarda alevlenmeler, atesli hastalik vb.) gerekli tedavi uygulanmis, enjeksiyonlari ertelenmistir. Lokal, genis lokal veya sistemik reaksiyon görülen olgulara uygun tedavi ve gerekli görüldügünde IT’de uygulanan alerjenlerin doz ayarlamalari yapilmistir. Veri girisleri ve degerlendirmeler SPSS 10.0’da yapilmistir. Aritmetik degerlerdeki ortalamalar; ortalama ± standart hata olarak verilmistir.


Sonuçlar

Çalismaya toplam 132 olgu (56 kiz ve 76 erkek) alinmistir. Çalismaya alinan olgularin özellikleri tablo 1’ de gösterilmistir. Olgularin IT’ye baslama yaslarinin 5-16 arasinda oldugu görüldü (8). Bu 132 olgudan 85’si astim, 22’i alerjik rinit ve/veya rinokonjuktivit, 25’i astim ile birlikte alerjik rinit ve/veya rinokonjuktivit tanilari ile tedavi ve takip altindaydi. Olgularin 68’ine akar karisimi ve 64’ üne otlar/tahillar karisimi ile IT uygulanmisti (Tablo 1). Çalismaya alinan 132 olguya toplam 7110 (7) alerjen enjeksiyonu uygulandigi saptandi. Toplam 132 hasta ve bu hastalara uygulanan toplam 7110 enjeksiyon sonrasi saptanan reaksiyonlar Tablo 2’de gösterilmistir. Lokal reaksiyonlarin olgularin 35’inde (5) ve tüm enjeksiyonlarin 412/7110’u sonrasinda (8) gelistigi saptandi. Genis lokal reaksiyonlarin ise olgularin 13’ünde (8), tüm enjeksiyonlarin 41’i sonrasinda (6) görüldügü saptandi. Sistemik reaksiyonlar ise toplam 21 hastada (%15.9), tüm enjeksiyonlarin ise 32’si sonrasinda (%0.4) ortaya çikmistir (Tablo 2). Sistemik reaksiyonlarin; enjeksiyon sonrasi öksürük, hisilti bulgulariyla (hafif akut astim atagi bulgulari ile) 16/132 olguda (1) (hepsi daha önceden astim anisi alan olgular idi), enjeksiyonlarin 22/7110’unda (3), ürtiker, wheezing, anjioödem ve ciddi olmayan sistemik reaksiyonlarin toplam 5/132 hastada (8), enjeksiyonlarin 10/7110’unda (1) görüldügü saptandi (Tablo 2). Sistemik reaksiyonlarin büyük çogunlugu hastalarin idame doza ulasmadan önceki doz artirimi safhalarinda olusmustur. Sistemik reaksiyonlar hastalarin 17/21’inde (9), enjeksiyonlarin 22/32’sinde (7) alerjenlerin doz artirimlari safhalarinda ortaya çikmistir. Sistemik reaksiyonlar gelisen 2 hasta reaksiyonlari ciddi olarak degerlendirildigi için IT programindan çikarilmak zorunda kalinmistir. Bu iki hastadan biri astimli, digeri ise astim ile birlikte alerjik riniti olan olgulardi ve bu hastalarin yer aldigi toplam 107 astimli olgu içinde 2 hasta % 1,9’lik bir orani olusturuyordu. Diger hastalarda gerekli doz ayarlamalari yapilarak, enjeksiyon öncesi ve sonrasinda hastalar dikkatle degerlendirilerek, alerjen dozlari düzenlenerek tedaviye ciddi sistemik reaksiyonlar gözlenmeden devam edilmistir.


Tartisma

IT tedavisi baslama karari alinirken dogru hasta seçimi, hem hastanin immünoterapiden beklenen tedavi etkinligine ulasmasi, hem de potansiyel risklerin azaltilmasi bakimindan önem tasimaktadir. Ayrica klasik IT rejimlerine oranla hizlandirilmis (rush, cluster gibi) IT rejimlerinde daha yüksek oranda sistemik reaksiyon görüldügü bilinmektedir (1,2,2,3). Bu çalismada klasik subkutan alerjen IT’si alan olgular degerlendirilmistir. Alerjen IT’si uygulamalari sirasinda çesitli lokal ve sistemik reaksiyonlar ortaya çikabilmektedir. Fatal sistemik reaksiyonlar (ciddi anafilaksi gibi) küçük ama potansiyel bir risk olarak kabul edilmektedir (1). Literatürde astimi olan olgularin sadece alerjik riniti olan olgulara göre daha yüksek oranda ciddi sistemik reaksiyon riski oldugu belirtilmektedir (7,8). Fatal sistemik reaksiyonlar için agir astimli olgular, kardiyovaskuler hastalik öyküsü veya beta bloker kullanimi olan olgular veya 5 yas altindaki çocuk olgular daha riskli olarak kabul edilmektedir (1,2,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8). Çesitli çalismalarda hastalarin %2,1-7’sinde ve her 250-1600 enjeksiyonda 1 sistemik reaksiyon görülebildigi bildirilmektedir (9,10,11,12,10,11,12,13). Enjeksiyon sayisina göre; hafif-orta sistemik reaksiyonlardan olan rinit, bronkospazm ve ürtikerin enjeksiyonlarin 1/1500’ünde, fatale yakin reaksiyonlarin 1/1.000.000’de ve fatal reaksiyonlarin 1/2.500.000 oraninda görüldügü bildirilmistir (2,3,4). Bu çalismada sistemik reaksiyonlarin (ürtiker, anjioödem, bronkospazm, astim atagi, laringospazm, ciddi anafilaksi’den en az birinin görülmesi) toplam 21 hastada (%15.9), tüm enjeksiyonlarin ise 32’si sonrasinda (%0.4) ortaya çiktigi görüldü. Literatürde IT’de seçilen alerjen dozlarina ve seçilen hasta popülasyonuna göre degismekle birlikte enjeksiyon basina sistemik reaksiyon orani %0,06-1 olarak bildirilmektedir (9,10,10,11). Bizim çalismamizda ise toplam enjeksiyon sayisin %0,6’sinda sistemik reaksiyon görülmüstü. Sistemik reaksiyon görülen hasta oranimizin literatürde bildirilen rakamlara göre biraz yüksek bulunmasinin olgularimizin önemli bir kisminin (107/132) astimli olmasina bagli olabilecegi, ayrica izole bronkospazm, ürtiker veya anjioödemli olgularin da bu rakam içinde yer almasina bagli oldugu düsünüldü. Sistemik reaksiyonlarin büyük çogunlugunun alerjen IT’sinin baslangicindaki doz artirma safhalarinda ortaya çiktigi bildirilmektedir(12,13). Bizim çalismamizda da sistemik reaksiyonlarin hastalarin 17/21’inde (9), enjeksiyonlarin 22/32’sinde (7) alerjenlerin doz artirimlari safhalarinda ortaya çiktigi görüldü. Göz önünde tutulmasi gereken önemli bir nokta; sistemik reaksiyonlarin %70-90’i enjeksiyondan sonraki ilk 30 dakika içinde ortaya çikmaktadir (1). Sistemik reaksiyonlarin daha ciddi olan tablolarinin enjeksiyonlar sonrasi daha erken dönemde görülme egiliminde oldugu bilinmektedir (1,2,2,3,4). Ayrica diger bir çalismada da ciddi sistemik reaksiyonlarin tümünün ilk 30 dakika içinde ortaya çiktigi bildirilmektedir (12). IT uygulamalari sirasinda lokal ve genis lokal reaksiyonlar belli bir oranda görülmektedirler ve hayati tehdit olusturmayan reaksiyonlardir. Pediatrik populasyonda yapilan bir çalismada 108 olguya toplam 4783 enjeksiyon uygulandigi, 5 cm’den küçük lokal reaksiyonlarin %3, 5 cm’den büyük lokal reaksiyonlarin ise %0.16 oraninda görüldügü, lokal reaksiyonlarin IT’nin doz yükseltme safhasina oranla idame dozlarinda daha çok görüldügü bildirilmistir (14). Bizim çalismamizda ise enjeksiyonlarin %5,8’inde lokal, %0,6’sinda genis lokal reaksiyonlar görülmüstü. IT sirasinda görülen lokal reaksiyonlarin sonraki enjeksiyonlarda sistemik reaksiyon görülme riskini arttirmadigi yönünde bir genel kani mevcuttur (15). Lokal reaksiyonlarin oral, topikal antihistaminik preparatlari ve lokal buz tatbikiyle tedavi edilmesi genellikle yeterli olmaktadir. Genis lokal reaksiyonlar görülmesi durumunda antihistaminik, analjezik tedavi ile lezyonlar genellikle 2-5 gün içinde gerilemektedir. Sistemik reaksiyonlar için ise ortaya çikan reaksiyonun tür ve agirligina göre uygun tedavi yaklasimlari gerekli olacaktir (1,2,2,3). Sistemik reaksiyon riski nedeniyle IT enjeksiyonlarinin evde kesinlikle uygulanmamasi bir kural olarak önerilmektedir (1). IT’nin anafilaksi ve kardiyopulmoner resüsitasyon tedavi imkanlari ve ekipmaninin bulundugu saglik kuruluslarinda, doktor gözetiminde uygulanmasi yerinde olacaktir (1,2,2,3). Ayrica hastalarin, alerjen doz ayarlamalari dikkatle yapilmali, hastalar 30-60 dakika süreyle gözetimde tutulmali ve hasta egitimine önem verilmelidir (1,2,2,3). IT konusunda uzmanligi ve deneyimi olmayan merkezlerin uygulamalari sirasinda IT endikasyonlari, hasta seçimi ve tedavinin uygun idamesi açisindan ciddi problemlerin gelisebilecegi kabul edilmektedir. Sonuç olarak, çocukluk yas grubunda klasik subkutan alerjen IT’si uygulamalarinda lokal, genis lokal ve sistemik reaksiyonlar dikkate deger bir oranda görülmektedir. IT tedavisi için dogru hasta seçimi, hem hastanin IT’den beklenen tedavi etkinligine ulasmasi, hem de potansiyel risklerin azaltilmasi bakimindan önem tasimaktadir. Bu nedenlerle IT tedavisinin baslanmasi, uygulama ve izleminin deneyimli merkezler tarafindan ve acil müdahalelerin yapilabilecegi kosullarda gerçeklestirilmesi yerinde olacaktir.


1. Matsui EC, Eggleston PA. Immunotherapy for allergic disease. In: DYM Leung, HA Sampson, RS Geha, SJ Szefler (eds). Pediatric Allergy, Principles and Practise. St. Louis: Mosby. 0;0:0-0.

2. Nelson HS, Immunotherapy for inhalant allergens. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER (eds). Middleton&rsquos Allergy, Principles and Practice. 6th edition. Philadelphia: Mosby. 0;0:0-0.

3. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. American College of Allergy, Asthma and Immunology . Allergen immunotherapy: A practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol . 2003;90:0-1.

4. Bousquet J, Lockey R, Malling H-J, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin Immunol . 1998;102:0-558.

5. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med . 1995;151:0-969.

6. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: A meta-analysis of prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Clin Ther 200022:329-41.. 0;102:0-558.

7. Lockey RF, Benedict IM, Turkeltaub PC, et al. Fatalities from immunotherapy (IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol . 1997;79:0-660.

8. Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC, Platts-Mills TA. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy 1985-1989. J Allergy Clin Immunol . 1993;92:0-6.

9. Greenberg MA, Kaufman CR, Gonzalez GE, et al. Late and immediate systemic allergic reactions to inhalant allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol . 1986;77:0-0.

10. Li JT, Pearlman DS, Nicklas RA et al. Algorithm fort he diagnosis and management of asthma: A practice parameter update. Joint Task Force on Practise Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, The American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol . 1998;81:0-415.

11. Gaglani B, Borish L, Bartelson BL ve ark. Nasal immunotherapy in weed-induced allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol . 1997;79:0-259.

12. Tinkelman DG, Cole WQ III, Tunno J. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. J Allergy Clin Immunol . 1995;95:0-8.

13. Lim MS, Taner E, Lynn J, et al. Nonfatal systemic allergic reactions induced by skin testing and immunotherapy. Ann Allergy . 1993;71:0-557.

14. Can D, Demir E, Tanaç R, Gülen F, Yenigün A. Immediate adverse reactions to immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol . 2003;13:0-177.

15. Nelson BL, Dupont LA, Reid MJ. Prospective survey of local and systemic reactions to immunotherapy with polen extracts. Ann Allergy . 1986;56:0-331.