Atopik dermatit (AD) immün yanıtın düzenlenmesindeki bozukluğa bağlı gelişen kronik inflamatuvar bir cilt hastalığıdır. AD çocukların yaklaşık %20’sini etkilemekte ve erişkinlerin %6’sında sebat etmektedir. Tedavi prensibi akut hastalığın ortadan kaldırılması, yaşam kalitesinin artırılması ve uzun dönemde istenmeyen yan etkilerin önlenmesine yöneliktir. Hafif ve orta şiddetteki olgular genellikle tetikleyici uyaranlardan kaçınma ve topikal medikasyonlarla kontrol altına alınabilmektedir. Şiddetli olgularda ise bunlara ek olarak immünosupresif tedaviler gerekmektedir. Bu ilaçların birikmiş toksisitesinin fazla olması AD tedavisinde kullanımlarını sınırlandırmaktadır. Bu yüzden güvenli ve etkin alternatif tedavi seçeneklerine özellikle çocukluk çağı yaş grubunda ihtiyaç duyulmaktadır. (Güncel Pediatri 2011; 9: 39-43)

Giriş

Atopik dermatit (AD) kaşıntı, kuruluk ve egzema süreçleri ile karakterize inflamatuar bir cilt hastalığıdır. Etyopatogenezi oldukça karmaşıktır ve tamamıyla aydınlatılmış değildir. Ortaya çıkan klinik tablodan genetik yatkınlık sonucunda meydana gelen bozulmuş cilt bariyeri, doğal bağışıklık yanıtındaki bozukluklar, allerjenler ve Stafilokokus aureus gibi mikrobiyal antijenlere verilen artmış yanıt sorumlu tutulmaktadır (1).
AD süt çocukluğu çağında sıklıkla görülmekteyken hastalığın doğal öyküsü nedeniyle yaşla birlikte sıklığında ve şiddetinde azalma meydana gelmektedir. Tüm çocukluk çağındaki atopik dermatit prevalansı %5-20 arasında iken bu olguların %50’si bir yaşın altında tanı almaktadır (2). Bu yaş grubunda ortaya çıkan tablodan özellikle gıda kaynaklı allerjenler (yumurta, inek sütü, fıstık vs.) %40 oranında sorumlu tutulmaktadır. Bu oran yaş ilerledikçe daha da azalmaktadır (3,4).

Çocukluklarda Atopik Dermatit Tanısı

AD tanısında kullanılan özgün ve rutin bir laboratuar yönteminin olmaması nedeniyle tanı, öykü ve klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır. Bugün tüm dünyada yaygın olarak kullanılan AD tanı kriterleri, ilk olarak 1980 yılında Hanifin ve Rajka tarafından belirlenmiştir (5). "Hanifin-Rajka atopik dermatit tanı kriterleri" olarak adlandırılan bu kriterler majör ve minör kriterlerden oluşmaktadır (Tablo 1). AD tanısı için kaşıntıya ek olarak en az üç majör kriter bulunmalıdır. Başka bir görüşe göre ise üç veya daha fazla sayıda minör kriter varlığı, bir majör kriter yerine geçebilmektedir. Bu durumda, beş majör kriterden üçüne ek olarak üç minör kriterin olması tanı için yeterli kabul edilmiştir (5-7).

Çocuklarda Atopik Dermatit Şiddetinin ve Yaygınlığının Belirlenmesi

Birçok hekim ve araştırmacı hastalığın şiddetini ve yaygınlığını tanımlayan çeşitli ölçekler kullanmaktadır. Schmitt ve arkadaşları 2007 yılında bunları derleyerek kısa sürede uygulanabilen ve geçerli ölçekleri Atopik Dermatitin Ağırlık Ölçeği’ (SCORAD-SCORing Atopic Dermatitis), ‘Egzama Alanı ve Ağırlık İndeksi’ (EASI-Eczema Area and Severity Index) ve ‘Hasta Odaklı Egzama Ölçeği’ (POEM-Patient-orientated Eczema Measure) olarak bildirmektedir (8). En yaygın olarak kullanılan SCORAD ölçeği ile hastalığın ölçeklendirilmesi tedavinin belirlenmesinde yardımcı olduğu gibi takipte hastalığın seyrini değerlendirmede ve bilimsel çalışmalarda kullanılmaktadır.

Patogenez

Genetik faktörler: Atopik dermatit gelişiminde ailesel yatkınlığın etkili olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle uygun ailelerde aday gen çalışmaları yürütülmüştür. Ancak hastalığın karmaşık bir patogenezi olması nedeniyle birden fazla genin etkin olabileceği düşünülmektedir. Son yıllarda özellikle cilt bariyeri, epidermal farklılaşma, immün yanıt ile ilgili genler üzerinde durulmaktadır (9). Bunlardan ilk sırada cilt doğal bariyerini oluşturan filagrin proteinindeki (1. kromozomun q21) mutasyonlar yer almaktadır (10). Ayrıca atopik dermatitte SPINK5 gen ekspresyonu ile oluşan proteinlerin arttığı gösterilmiştir (11). Atopik dermatitte Th2 hücreler tarafından üretilen sitokinlerden interlökin (IL)-4, IL-5 ve IL-13 genlerinin 5q31-33 ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (1). Son olarak; NOD1 gen ekspresyonu ile ortaya çıkan toll-benzeri reseptörlerin konak savunmasında rol alarak atopik dermatit patogenezinde rol aldığı öne sürülmektedir (12).

Mikrobiyal ve antimikrobiyal peptidler: Atopik dermatitli olgularda Stafilokokus aureus ile kolonizasyon görülmektedir. Bunlardan salınan toksinlerin süperantijen özelliği taşır ve T hücreleri uyararak abartılı immün yanıt oluşumuna neden olmaktadır. Ayrıca süperantijenlerin T regulatuar hücrelerini baskıladığı, steroid direncine neden olduğu ve tedaviye yanıtı güçleştirdiği bildirilmektedir (13,14). Atopik dermatitli olgularda cildin antimikrobiyal peptidler açısından sağlıklı bireylere göre yoksun olduğu da gösterilmiştir (15,16). Bu nedenle konak savunmasında ilk sırada görev alan doğal immün yanıtın bakteri, virüs ve mantarlara karşı yetersiz olduğu düşünülmektedir.

Çocuklarda Güncel Atopik Dermatit Tedavisi

Atopik dermatit tedavisinde öncelikle tetikleyici olabilecek gıda ve inhale allerjenlere karşı duyarlaşmanın varlığı araştırılmalı ve varsa kaçınma önlemleri alınmalıdır. Aynı zamanda bazı çevresel ve kozmetik önlemlerin alınması ve aile eğitimi de gerekmektedir. Bunların yanısıra cildin nemlendirilmesi ve temiz tutulması en önemli basamaktır. Ayrıca banyo sırasında ve giysilerin temizliğinde irritatif sabun ve deterjanlar kullanılmamalıdır. Tüm olgularda banyo sonrasında ve günde en az iki kez olmak üzere yağ oranı yüksek nemlendiriciler tüm vücuda uygulanmalıdır (17). Öte yandan, eşlik eden enfeksiyon varlığında özellikle anti-stafilokok etkinliği bulunan lokal ve sistemik antibiyotikler kullanılmalıdır. Ayrıca şiddetli kaşıntı varlığında cilt bütünlüğünü ve bariyer fonksiyonlarını korumak ve sekonder bakteriyel enfeksiyon gelişimini engellemek için antihistaminikler önerilebilir (18).
Atopik dermatitin şiddeti ve yaygınlığı belirlendikten sonra basamaklı tedavi yaklaşımı uygulanmaktadır. Tedavi yaklaşımları Tablo 2’de özetlenmektedir.
Sadece cilt kuruluğu olan olgularda cildin nemlendirilmesi yeterli olmaktadır. Ancak hafif-orta şiddetteki hastalıkta, düşük-orta derecede etkili topikal kortikosteroidlerin (hidrokortizon, hidrokortizon asetat, prednizolon, triamsinolon aseronid) yanı sıra topikal kalsinörin inhibitörlerinin kullanılması gerekebilmektedir (19). Orta-ağır hastalıkta ise topikal kalsinörin inhibitörlerinin yanı sıra orta-yüksek derecede etkili topikal kortikosteroidler (hidrokortizone butirat, betametazon valerat, mometazon furoat, flusinolon asetonid) kullanılmalıdır (Tablo 3). 2005 yılında Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi Pediatri Komitesi topikal kalsinörin inhibitörlerinin uzun dönem güvenlik verilerinin yetersizliği ve olası malignite gelişimi ile ilişkili olabileceğinden ‘kara-kutu uyarısı’ vermiştir (20). Buna karşın, çocukluk çağı atopik dermatitlerinde bu ilaçların kullanımına ilişkin yakın zamanda yapılan bir meta-analizde pimekrolimus ve takrolimusun etkin ve güvenli olduğu bildirilmiştir (21).
Ağır ve dirençli olgularda ise topikal uygulama ve sistemik tedavinin yanı sıra kapalı bandaj veya UV-A1 dalga boyunda ya da UV-B 311 nm fototerapi düşünülmelidir (1,22). Sistemik tedavide oral kortikosteroid pratik uygulamada 3-5 gün süreyle hastalık aktivitesini hızlı baskılama için sıklıkla kullanılmakta iken uzun süreli kullanımının yeri yoktur (23). Sistemik siklosporin tedavisi sırasında ise hastalar klinik ve laboratuvar açıdan yakın takip edilmeli, bu tedavi 6 ile 9 aydan uzun kullanılmamalı ve eş zamanlı olarak fototerapi uygulanmamalıdır (24). Bir diğer immünosupresif ilaç olan azatioprin ise siklosporinin kullanılamadığı durumlarda tercih edilebilir. Ancak tiyopurin metil-transferaz gen mutasyonu olan olgularda miyelotoksik olduğu bilinmelidir (25). Bunlara ek olarak erişkinlerde metotreksat, mikofenolat-mofetil ve subkütan interferon gama ile tedavi edilen atopik dermatitli olgular bildirilmiştir (26,27). İmmünsupresif ilaçların uzun dönem kullanılması kanser gelişimi, renal parankimal hasar ve karaciğer zararı gibi yan etkiler nedeniyle ancak ağır olgularda kullanılmalıdır. Bu ilaçlara ilişkin çocukluk çağı yaş grubunda yeterli çalışma bulunmamaktadır. İntravenöz immunoglobulinin atopik dermatit tedavisinde kullanımının etkinliği küçük vaka serilerinde bildirilmiş olmasına rağmen bu veriler yıllar içerisinde kontrollü çalışmalarla desteklenmemiştir (28,29).

Çocuklarda Atopik Dermatitte Yeni Tedavi Yaklaşımları

Atopik dermatit patogenezi güncel çalışmalarla aydınlatılırken yeni tedavi önerileri ortaya çıkmaktadır. Bunlar etkin cilt bariyerinin oluşturulması, doğal immün yanıtın güçlendirilmesi ve adaptif immün yanıtın şekillendirilmesine ilişkin olmak üzere gruplanmaktadır (30). Lipid bazlı nemlendiricilere ilişkin yapılan çalışmalarda kaşıntı ve inflamasyonun azaldığı gösterilmiştir (31). Cilt bariyerinin korunması esasına dayalı diğer bir çalışmada kullanılan proteazların topikal uygulanması ile benzer etkilerin yanı sıra antimikrobiyal peptidlerin stabilizasyonun sağlanabileceği düşünülmektedir (32). Katayama ve arkadaşları vitamin D3 kullanımının antimikrobiyal peptid düzeylerini arttırdığını göstermektedir (33). Probiyotiklerin kullanılması halinde ise yardımcı T lenfositi (Th)1/Th2 dengesinin yeniden düzenlendiği düşünülmüş ancak çalışmalar çelişkili sonuçlanmıştır (34). Son yıllarda sıklıkla astım tedavisinde gündeme gelen anti-IgE antikorlarının atopik dermatitte kullanımı ile olguların yarısında olumlu ancak ağır olgularda ise çelişkili sonuçlar bildirilmiştir (20, 35). Bu durum olgulardaki çok yüksek IgE düzeyleri ve az sayıda denek ile ilişkili olabileceğinden kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bir diğer monoklonal antikor olan anti-TNF-a antikoru kullanıldığında geçici klinik iyileşme gösterilmiştir (36). T lenfositlerini hedef alan anti-CD2, anti-CD11a antikorların kullanımında ise klinik düzelme bildirilmiştir (37,38). Simon ve arkadaşları tarafından B lenfositlerini hedef alan anti-CD20 kullanımında da olumlu klinik etki rapor edilmiştir (39). Bunların yanı sıra inflamasyonda yer alan sitokinlerin sentezinin inhibe edilmesi ya da monoklonal antikorlarla bloke edilmesine ilişkin hipotezler henüz sınanmamıştır (32).
Allerjen spesifik immünoterapinin atopik dermatitli çocuklarda kullanımına ilişkin yeterli sayıda çalışma bulunmamaktadır. Ev tozu akarına duyarlı çocuklarda allerjen spesifik immunoterapi kullanımının klinik bulgularda düzelmeye neden olduğu iki farklı çalışma ile desteklenmiştir (40, 41). 

Sonuç

Atopik dermatitin immunopatogenezi incelendiğinde gerek akut evrede gerekse kronik süreçte farklı uyaranlar ve farklı efektör mekanizmaların sorumlu olduğu bildirilmekle beraber altta yatan temel problem tam olarak aydınlatılamamıştır. Güncel çalışmalarla bu mekanizmalar aydınlatılırken çeşitli yeni tedavi önerileri de ortaya konulmaktadır. Özellikle çocuklarda güvenliği ve etkinliği kanıtlanmış, düşük yan etki profiline sahip tedavi uygulamalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılacak olan kapsamlı araştırmalarla günlük pratiğe katkı sağlayacak tedavilerin sunulması beklenmektedir.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence Dr. Cevdet Özdemir
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı,
Tophanelioğlu Cad. 13-15 Altunizade İstanbul, Türkiye
Tel: +90 216 625 45 45
Faks: +90 212 288 39 88

Kaynaklar

1. Rancé F, Boguniewicz M, Lau S. New visions for atopic eczema: an iPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:17-25.
2. Schultz Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2002;22:1-24.
3. Rancé F. Food allergy in children suffering from atopic eczema. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:279-84.
4. Werfel T, Ballmer-Weber B, Eigenmann PA, Niggemann B, Rancé F, Turjanmaa K et al. Eczematous reactions to food in atopic eczema: position paper of the EAACI and GA2LEN. Allergy 2007;62:723-8.
5. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic feature of atopic dermatitis. Act Derm Venereol 1980;92:44-7.
6. Thestrup-Pedersen K. Clinical aspects of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2000;25:535-43.
7. Kristal L, Klein PA. Atopic dermatitis in infants and children. An update. Pediatr Clin North Am 2000;47:877-95.
8. Schmitt J, Langan S, Williams HC; European Dermato-Epidemiology Network. What are the best outcome measurements for atopic eczema? A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1389-98.
9. Morar N, Willis-Owen SA, Moffatt MF, Cookson WO. The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol  2006;118:24-34.
10. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006;38:441-6.
11. Vasilopoulos Y, Cork MJ, Murphy R, Williams HC, Robinson DA, Duff GW et al. Genetic association between an AACC insertion in the 3'UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2004;123:62-6.
12. Weidinger S, Klopp N, Rummler L, Wagenpfeil S, Novak N, Baurecht HJ et al. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2005;116:177-84.
13. Ou LS, Goleva E, Hall C, Leung DY. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol 2004;113:756-63.
14. Hauk PJ, Leung DY. Tacrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2001;107:391-2.
15. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002;347:1151-60.
16. Nomura I, Goleva E, Howell MD, Hamid QA, Ong PY, Hall CF et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003;171:3262-9.
17. Krakowski AC, Eichenfield LF, Dohil MA. Management of atopic dermatitis in the pediatric population. Pediatrics 2008;122:812-24.
18. Lewis-Jones S, Mugglestone MA; Guideline Development Group. Management of atopic eczema in children aged up to 12 years: summary of NICE guidance. BMJ 2007;335:1263-4.
19. Akdis CA, Akdis M, Bieber T, Bindslev-Jensen C, Boguniewicz M, Eigenmann P et al; European Academy of Allergology; Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Group. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. Allergy 2006; 61: 969-87.
20. Plötz SG, Ring J. What's new in atopic eczema? Expert Opin Emerg Drugs 2010;15:249-67.
21. Chen SL, Yan J, Wang FS. Two topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Dermatolog Treat 2010;21:144-56.
22. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, Oranje A et al; European Task Force on Atopic Dermatitis/EADV Eczema Task  Force. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:317-28.
23. Ricci G, Dondi A, Patrizi A, Masi M. Systemic therapy of atopic dermatitis in children. Drugs 2009;69:297-306.
24. Shaw MG, Burkhart CN, Morrell DS. Systemic therapies for pediatric atopic dermatitis: a review for the primary care physician. Pediatr Ann 2009;38:380-7.
25. Martel RM, Melwani P, Islas D, Peñate Y, Borrego L. Safety of azathioprine therapy adjusted to thiopurine methyltransferase activity in the treatment of infantile atopic dermatitis. Report on 7 cases. Actas Dermosifiliogr 2010;101:415-20.
26. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R, Baum S, Amichai B, Solomon M et al. Low-dose methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:43-9.
27. Heller M, Shin HT, Orlow SJ, Schaffer JV.  Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients.  Br J Dermatol 2007;157:127-32.
28. Lamb SR, Rademaker M. Intravenous immunoglobulin therapy for the treatment of severe atopic dermatitis. Expert Opin Pharmacother 2001;2:67-74.
29. Jolles S. A review of high-dose intravenous immunoglobulin treatment for atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2002;27:3-7.
30. Belloni B, Andres C, Ollert M, Ring J, Mempel M. Novel immunological approaches in the treatment of atopic eczema. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:423-7.
31. Chamlin SL, Kao J, Frieden IJ, Sheu MY, Fowler AJ, Fluhr JW et al. Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J Am Acad Dermatol 2002;47:198-208.
32. Jung T, Stingl G. Atopic dermatitis: therapeutic concepts evolving from new pathophysiologic insights. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1074-81.
33. Katayama I, Minatohara K, Yokozeki H, Nishioka K. Topical vitamin D3 downregulates IgE-mediated murine biphasic cutaneous reactions. Int Arch Allergy Immunol 1996;111:71-6.
34. Lee J, Seto D, Bielory L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008;121:116-21.
35. Beck LA, Saini S. Wanted: A study with omalizumab to determine the role of IgE-mediated pathways in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2006;55:540-1.
36. Jacobi A, Antoni C, Manger B, Schuler G, Hertl M. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;52:522-6.
37. Simon D, Wittwer J, Kostylina G, Buettiker U, Simon HU, Yawalkar N. Alefacept (lymphocyte function-associated molecule 3/IgG fusion protein) treatment for atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008;122:423-4.
38. Takiguchi R, Tofte S, Simpson B, Harper E, Blauvelt A, Hanifin J et al. Efalizumab for severe atopic dermatitis: a pilot study in adults. J Am Acad Dermatol 2007;56:222-7.
39. Simon D, Hösli S, Kostylina G, Yawalkar N, Simon HU. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008;121:122-8.
40. Bussmann C, Maintz L, Hart J, Allam JP, Vrtala S, Chen KW et al. Clinical improvement and immunological changes in atopic dermatitis patients undergoing subcutaneous immunotherapy with a house dust mite allergoid: a pilot study. Clin Exp Allergy 2007;37:1277-85.
41. Werfel T, Breuer K, Ruéff F, Przybilla B, Worm M, Grewe M et al. Usefulness of specific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites: a multi-centre, randomized, dose-response study. Allergy 2006;61:202-5.